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【ASCO 2020】直肠癌放疗进展之——探索放化疗联合免疫治疗在MSS肠癌新辅助治疗中的价值

2020年06月04日

夏凡

主治医师

艾克斯马赛大学（法国）免疫学博士
复旦大学医学院肿瘤学硕士
上海抗癌协会放疗专委会青年委员会副主任委员
CRTOG放射免疫工作委员会上海分会秘书
CSCO黑色素瘤青年委员会委员
CSCO翻译小组成员
以第一作者在Front Immunol, J Thorac Dis, Eur J Radiol, Onco Targets Ther等期刊上发表论文，研究成果多次被ASTRO等国际会议收录

以PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多种实体肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成功，开启了肿瘤免疫治疗的新时代。目前免疫治疗在肠癌治疗中的进展主要体现在具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肠癌对免疫检查点抑制剂敏感（Keynote-016，Keynote-164，CheckMate-142，Keynote-177，NICHE），但MSI-H/dMMR仅出现在15%~20%的II/III期以及5%的VI期CRC患者中，而绝大部分患者表现为微卫星稳定（MSS）或pMMR状态，对免疫治疗反应率低。因此，如何令MSS肠癌能够对免疫治疗起效一直是结直肠癌免疫治疗领域的难题。免疫联合免疫、化疗、放疗、抗血管靶向治疗等方案可能是克服免疫抵抗、提高MSS型肠癌疗效的潜在可行方案。

2020年ASCO更新了一项来自日本的VOLTAGE-A研究结果：新辅助放化疗序贯PD-1抗体纳武单抗可有效治疗MSS局部晚期直肠癌患者。

研究纳入局部进展期直肠癌患者（cT3-4 Nany M0、距肛缘12cm以下）接受新辅助放化疗（放疗50.4Gy，同期卡培他滨1650mg/m2），放化疗结束后经影像学评估无远处转移的患者，14天之内开始纳武单抗治疗（240mg q2w），3个疗程后如果确认无疾病进展则继续用药2个疗程。末次治疗结束后14天以内进行根治性切除和术后辅助化疗。

VOLTAGE-A研究由以MSS患者为对象的队列A1（37人）和以MSI-H患者为对象的队列A2（5人）组成。主要终点为独立评审委员会评估的pCR率（AJCC标准），次要终点为肿瘤缓解率、纳武单抗用药及手术的安全性、试验方案完成率、根治性切除率。

本次ASCO发布的结果显示，队列A1的37人中，11人达到了pCR（30％）。另外3人为TRG1级，即14例（38％）取得了重大病理缓解（TRG0-1）。另有1例患者达到cCR，进行等待观察，未行手术。队列A2的5人中，3人达到了pCR（60%）。

生物标记物分析发现，治疗前肿瘤组织PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的CD8/eTreg比例与pCR率相关。在队列A1-MSS患者中，PD-L1≥1%患者的pCR率为60%，PD-L1<1%的pCR率为19%。CD8/eTreg≥2.3患者的pCR率为78%，CD8/eTreg<2.3的pCR率为13%。PDL1≥1%且CD8/eTreg≥2.3患者的pCR率为100%（5/5），PD-L1<1%且CD8/eTreg<2.3患者的pCR率8％（1/12）。

截至2020年1月，A1和A2队列中位随访时间分别为22.5个月和6.6个月，MSS患者中2例出现局部复发，2例发生远处转移；MSI-H患者无复发。1例CCR行观察等待的患者在随访18.3个月时出现肿瘤局部再生长。

新辅助放化疗是局部进展期直肠癌的标准治疗，而以氟尿嘧啶为基础的新辅助放化疗pCR率约为15%。近年来多项研究探索了增加新辅助治疗强度的治疗方式，旨在更大程度地提高肿瘤退缩率，争取器官功能保留，包括增加同步化疗强度，增加诱导化疗或巩固化疗，或采用全程新辅助治疗（TNT）模式等，进一步提高了pCR率。Voltage研究采用了放化疗序贯免疫治疗的新模式，取得了30%的pCR率，与强化的新辅助治疗所取得的pCR率相似。但需要注意的是，该研究中II期肠癌患者的比例较高（30/39例），该结果能否推广至局部肿瘤负荷较大（如T4/N2）以及合并其他复发高危因素（CRM+等）的患者，仍需进一步研究证实。毒性反应方面，voltage研究报道了3级肌无力，3级间质性肾炎和2级周围运动神经病变，但均能缓解且不影响手术的实施，提示该方案可耐受，为后续免疫治疗参与肠癌新辅助治疗的临床研究提供了参考。该研究的长期生存结果仍需要进一步随访。

Voltage是首个在ASCO会议中报道结果的探索放化疗联合免疫治疗在MSS肠癌新辅助治疗中价值的研究。近年来，放疗联合免疫治疗的研究不断增加。动物研究中观察到放疗激活系统性免疫应答，其机制主要包括：1. 放疗诱发肿瘤细胞免疫源性死亡，释放肿瘤抗原和免疫激活信号（如DAMPs），促进特异性T细胞抗肿瘤应答；2. 放疗重建肿瘤免疫微环境，克服肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞更容易被免疫细胞杀伤。越来越多的临床研究也证实了放疗与免疫治疗具有协同作用，产生互相“增敏”的作用，如非小细胞肺癌的PACIFIC研究、Pembro-RT研究等。因此，放疗联合免疫可能有助于克服MSS肠癌免疫抵抗，提高免疫治疗的疗效。Voltage研究采用了放化疗序贯免疫治疗的设计，利用新辅助放疗促进肿瘤细胞释放抗原，并改变免疫微环境，有助于PD-1抗体发挥作用。该研究对于biomarker的分析显示了肿瘤细胞PD-L1表达以及免疫细胞浸润与新辅助治疗近期疗效相关，提示免疫微环境与MSS肠癌免疫治疗疗效密切相关，除了PD-L1表达水平，局部CD8+T细胞浸润提示肿瘤对免疫治疗产生应答，在将来的临床实践/临床研究设计中，应该关注治疗前肿瘤微环境中TIL浸润情况；而Treg等免疫抑制性细胞/分子可能是肠癌免疫逃逸重要原因之一，针对这些细胞/分子的治疗方式可能对于提高MSS肠癌免疫治疗疗效具有积极意义。