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【2020ASCO】金洁教授点评：以Ivosidenib为基础的新联合方案治疗IDH1突变的髓系恶性肿瘤疗效显著，总完全缓解率高达78%

2020年06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年美国临床肿瘤大会（ASCO）于5月29日-6月2日通过虚拟网络大会的形式举行。ASCO年会是肿瘤领域首屈一指的学术会议，汇集了全球临床肿瘤科学家，共同探讨肿瘤领域的治疗的新进展。对于血液系统恶性肿瘤，特别是髓系恶性肿瘤，患者往往预后较差，如何延长此部分患者的生存期是目前的研究热点。本次ASCO年会期间，美国安德森癌症中心Curtis Andrew Lachowiez教授团队报道了在IDH1突变的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，ivosidenib与venetoclax+/-azacitidine（IVO + VEN ± AZA）联合治疗的安全性、耐受性和疗效。【肿瘤资讯】特别邀请浙江大学第一附属医院的金洁教授对该研究进行了精彩点评。

金洁

主任医师、教授、博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科主任、学科带头人
浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
浙江大学医学院血液学教研室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
浙江省卫生厅重点支撑学科血液学科带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
中华医学会血液学会红细胞疾病学组副组长
中国实验血液学会常务委员
中国医师协会血液学会常务委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
浙江省医师学会血液学分会会长

Phase Ib/II study of the IDH1-mutant inhibitor ivosidenib with the BCL2 inhibitor venetoclax +/- azacitidine in IDH1-mutated hematologic malignancies.

IDH1突变抑制剂ivosidenib（IVO）与BCL2抑制剂venetoclax（VEN）+/- azacitidine（AZA）在IDH1突变的血液系统恶性肿瘤中的Ib / II期临床研究

摘要号：ASCO：7500

时间：5月29日8:00-11:00

研究背景

IDH1（异柠檬酸脱氢酶-1）基因突变导致髓细胞分化受阻及癌代谢物2-HG的聚积，从而促进白血病的发生。本研究分析IDH1抑制剂ivosidenib（IVO 500 mg QD，D1-15），venetoclax（VEN D1-14，每28天为1周期）联合或不联合azacitidine（AZA 75mg/m²，D1-7）的安全性和疗效。

研究方法

入组患者为≥18岁的IDH1突变的髓系恶性肿瘤（高危MDS和AML）。研究人员将患者分为3组（组1：IVO + VEN 400 mg，组2：IVO + VEN 800 mg，组3：IVO + VEN 400 mg + AZA），主要终点为安全性、耐受性及总体反应率(ORR)（修订版IWG标准）。主要次要标准包括总生存（OS）和药物动力学(PK)。

研究结果

研究入组19例患者（中位年龄68岁），包括17例AML和2例高危MDS。17例AML中，9例为复发/难治性AML（中位1次既往治疗），5例未经治疗的AML和3例由去甲基化药物治疗失败MDS转为的继发性AML。ELN预后良好、预后中等和预后不良比例分别为37%、15%和47%。共突变包括NPM1（37%）、染色质剪接体（32%）、甲基化（16%）和RAS通路（21%）。关注的不良事件包括IDH分化综合征（n = 4，其中1例>3级）和肿瘤溶解综合征（TLS；n = 2），包括1例在NPM1+患者中出现的3级TLS事件（未经血液透析成功治疗）。在可评估的患者（n = 18）中，综合的总完全缓解（CRc：CR + CRi + CRh）率为78%（其中未经治疗的患者：100%，复发／难治性：75%），3组人群的CRc分别为67%、100%和67%，中位至最佳缓解时间为2个月。其中，7例（50%）达到CRc的患者流式细胞术检测微小残留病变（MRD）阴性。1例在没有达到CR/CRi的情况下获得血液学改善，1例获得形态学无白血病状态(MLFS）。9例（50%）患者仍在研究中，3例（17%）患者在CR后进行了干细胞移植，2例未获得缓解，5例（22%）达到CRc的患者3个月后发生疾病进展。中位随访3.5个月，未经治疗的患者中位OS未达到，复发／难治性患者中位OS为9.7个月。

研究结论

对IDH1突变的AML患者，IVO + VEN + AZA联合治疗具有良好的耐受性和疗效性。接下来将继续随访患者，以了解缓解持续时间及与缓解相关的生物学标志。临床试验信息：NCT03471260。

金洁教授点评

IDH1主要存在于过氧化物酶体和细胞质中^[1]。正常生理条件下，IDH1借助NADP+作为辅助因子，催化异柠檬酸的氧化脱羧反应，生成α-KG。IDH1突变后，改变了酶的催化活性，导致其催化α-KG生成2-HG。2-HG在细胞内蓄积超过生理水平，抑制参与调节表观遗传和分化的α-KG依赖性双加氧酶活性，并通过抑制正常细胞分化的方式诱导表观遗传功能障碍^[2]。

2007年，IDH1突变首次在结直肠癌中被发现^[2] ，随后大量研究报道在低级别胶质瘤、继发性胶质母细胞瘤、T细胞淋巴瘤和白血病中均检测到IDH1突变^[1]。IDH1在AML中的突变率约为6%～10%，在MDS中突变率约为3%。

Ivosidenib是首个精准靶向IDH1突变的口服小分子抑制剂。2018年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）^[3]根据AG120-C-001研究中复发／难治性AML人群的临床结果，批准ivosidenib治疗携带IDH1突变的复发／难治性AML成人患者，成为全球第一个获批的IDH1抑制剂。次年5月，FDA[4]根据AG120-C-001 ND AML人群的临床结果扩大了ivosidenib的适应证，批准其治疗携带IDH1突变的年龄 ≥ 75岁或因合并症无法使用强烈诱导化疗的新诊断成人AML患者。

本次ASCO报道的Ib/II期临床研究证明，以IDH1抑制剂ivosidenib为基础的方案治疗IDH1突变血液系统恶性肿瘤耐受性良好，疗效显著。综合总的完全缓解率为78%，新诊断患者的缓解率达100%，复发难治患者的缓解率达75%；同时，起效也迅速，中位至最佳缓解时间为2个月。中位随访3.5个月，新诊断患者中位OS为未达到，复发／难治性患者中位OS为9.7个月。

据悉，基石药业在2018年6月已和Agios制药公司达成独家合作，推进ivosidenib在我国的临床开发和应用。目前中国参与的ivosidenib相关临床研究有III期AG120-C-009 (AGILE)和I期CS3010-101 (China Bridging) 。其中，AGILE研究是一项全球多中心、双盲、随机分配的安慰剂对照III期试验，旨在评估ivosidenib联合azacitidine治疗新诊断IDH1基因突变且不能够接受标准化疗AML的疗效，主要终点为OS。我们中心也参与其中。CS3010-101研究则旨在评估ivosidenib治疗IDH1突变的复发难治性AML的药代动力学、药效动力学、安全性和临床疗效。我们期待这些研究结果公布，希望能为更多AML患者带来临床获益。

参考文献

[1].Malarz K, Mularski J,et al. Cancers, 2020,12(3):536.

[2].Waitkus M S , Diplas B H ,et al. Cancer Cell,2018,13(2):186-195.

[3]. FDA approves ivosidenib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia.July 20,2018.fda.gov

[4]. FDA approves ivosidenib as first-line treatment for AML with IDH1 mutation. May 2, 2019.fda.gov

责任编辑：Amiee
排版编辑：Raffle

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