非小细胞肺癌（NSCLC）是一类基因突变谱极为复杂的高异质性恶性肿瘤，其治疗靶点因此也较为多样化，包括EGFR、ALK、MET、HER2、ROS1等。其中，MET基因异常型NSCLC占所有NSCLC的3%左右。目前，针对MET信号转导通路的靶向治疗已经成为肺癌治疗的新兴热点。本文将介绍三种不同高选择性MET抑制剂，即沃利替尼(Savolitinib)、Tepotinib和Capmatinib，并分析其临床研究中关于临床疗效、患者生存以及药物安全性等方面的对比。
目前，已有多个不同的MET抑制剂的临床研究已报道或者正在研究中，包括针对MET异常驱动基因或者EGFR TKI获得性耐药后MET异常的NSCLC患者。本文将介绍三种不同的高选择性MET抑制剂，即沃利替尼（Savolitinib）、Tepotinib和Capmatinib，并分析其临床研究中关于临床疗效、患者生存以及药物安全性等方面的对比。同为Ⅰb类、单靶点的高选择性MET抑制剂，三者的作用机制类似，均为ATP竞争型抑制剂，能够锚定MET较为独特的铰链区域，从而抑制其下游通路的激活。
一、单药治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC：三种MET抑制剂ORR相似，但该研究纳入PSC/脑转移患者比例更高，DCR/PFS更胜一筹
1. 治疗DCR达到95.1%，并能有效控制脑转移病灶
根据临床前研究数据，沃利替尼的MET抑制作用较为显著，其IC50<10nM。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新了一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的、探索沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验结果（摘要号9519）。该研究为单臂设计，入组患者接受600mg（体重≥50kg）或者400mg（体重＜50kg）沃利替尼，每日一次口服治疗。主要研究终点为独立委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存期（OS）、安全性等。
最新的分析结果显示，沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，疗效显著。该研究共入组70例患者，其中PSC患者比例高达35.7%，尤其在初治患者中接近一半比例是PSC患者，其中61例患者的有效性疗效评估数据显示，ORR仍达到了49.2%，DCR更是高达93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。
如果排除PSC患者，其他类型MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者共有45例，其中，接受过化疗、免疫、靶向治疗的经治患者比例高达2/3（30/45），脑转移比例高达31.1%（14/45）。即使如此，41例可有效评估疗效的患者使用沃利替尼的ORR仍然达到48.8%，DCR高达95.1%，PFS达到9.7个月。因此，无论MET 14外显子跳跃突变PSC患者还是其他NSCLC患者，沃利替尼都取得了非常可观的疗效。
表1. 疗效评价集（4A）和全组分析集（4B）中，PSC和其他NSCLC亚型患者的疗效
2.Capmatinib应用于MET 14外显子跳跃突变NSCLC
另一个小分子MET抑制剂Capmatinib，其疗效由GEOMETRY mono-1研究结果证实。GEOMETRY mono-1是一项多中心、非随机、开放标签、多队列的Ⅱ期临床试验，根据MET异常的类型、治疗阶段等因素，入组患者被分配至7个不同的队列。2020年ASCO大会公布了GEOMETRY mono-1研究队列6的分析结果（摘要号9520）。
该队列纳入经检测确认MET 14外显子跳跃突变（31例）或者MET高水平扩增（3例）ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，接受Capmatinib 400mg 每日两次口服治疗（伴或不伴食物服用）。MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中，Capmatinib二线治疗的ORR为48.4%，DCR达到90.3%，中位DoR为6.93个月，中位PFS为8.11个月（数据尚不成熟）。
表2. 队列6，MET 14外显子跳跃突变和MET高水平扩增患者的疗效
此前，在2020年美国癌症研究协会（AACR）大会上，GEOMETRY mono-1研究已经公布了队列4（经治型，2/3线；69例）和队列5b（初治型；28例）的研究数据（摘要号CT082，2020 AACR）。队列4和队列5b患者为MET 14外显子跳跃突变（不考虑MET扩增状态/基因拷贝数）ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，其中只有5%的患者为PSC（5/97例）、13.4%的患者合并脑转移。该研究的主要研究终点为盲化IRC评估的ORR，次要研究终点包括DoR、PFS、OS等。结果显示，Capmatinib对于69例经治患者的ORR为40.6%，DoR为9.72个月，DCR为78.3%，中位PFS为5.42个月；28例初治患者的ORR为67.9%，DoR为11.14个月，DCR为96.4%，中位PFS为9.69个月。
3. Tepotinib应用于MET 14外显子跳跃突变NSCLC
VISION研究是一项关于Tepotinib用于未经MET靶向治疗、MET 14外显子跳跃突变ⅢB 或Ⅳ期NSCLC患者疗效和安全性的单臂、Ⅱ期临床试验。该研究共纳入99例（其中15例为日本患者），Tepotinib作为患者的一线、二线或者三线方案。
2020年ASCO最新公布的数据显示（摘要号9556），无论是组织活检或液体活检确诊的MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，接受Tepotinib 500mg，每日一次口服治疗均具有显著疗效。99例组织活检或液体活检阳性的患者，包括初治型（43例）以及经治型（56例），整体ORR为46.5%，DoR达到11.1个月，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月。
无论是液体活检（Liquid组）或组织活检（Tissue组）检测MET 14外显子跳跃突变阳性，Tepotinib治疗疗效无显著差异。两组的ORR分别为48.5%、50%，DoR为9.9个月、15.7个月，DCR分别为65.2%、68.3%。
表3.Liquid组、Tissue组和整体MET 14外显子跳跃突变患者的疗效
此次ASCO大会也公布了VISION研究ctDNA检测MET 14外显子跳跃突变清除率的分析结果。51例患者中，ctDNA检测MET 14外显子跳跃突变的清除缓解率达到67%（34/51），其中24例患者达到影像学缓解，30例患者达到疾病控制。
图1. 51例患者的治疗线数、最佳缓解和分子ctDNA缓解情况
二、药物安全性和患者生活质量：三种MET抑制剂的不良反应谱相似
1. 沃利替尼
沃利替尼最新公布的数据显示（2020 ASCO，摘要号9519），沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌患者导致药物相关的不良事件（AE）发生率为98.6%，但其中57.2%为1~2级，可通过标准治疗而缓解。发生频率较高的AE包括外周性水肿、恶心、AST/ALT升高、呕吐等；其他3级及以上AE发生率较低。肝脏毒性是患者中止治疗的主要原因，无入组患者出现间质性肺病。
表4.全组分析集（n=70）中，发生率>15%的治疗相关AE
2. Capmatinib
2020年AACR公布的GEOMETRY mono-1研究队列4和队列5b的结果显示（摘要号CT082，2020 AACR），Capmatinib最常见的AE（≥20%）为周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降，4.5%的患者发生间质性肺病，其中3级发生率为1.8%，1例患者死亡，2.4%的患者永久停药。Capmatinib还可引起肝毒性、光敏性和胚胎毒性。根据早期细胞试验中明确的光毒性信号，患者可能对日光更为敏感，说明书中建议服用Capmatinib时应采取预防措施以遮盖皮肤，使用防晒霜等。
2020年ASCO公布的队列6分析数据结果（摘要号9520）显示，Capmatinib的不良反应谱与前述研究结果相似，最常见的AE（≥10%）仍是为周围性水肿（64.7%）、恶心（35.3%）、疲劳（29.4%）、后背部疼痛（26.5%）、呕吐（26.5%）。队列6未限制患者服药时必须禁食，相比禁食状态服药的患者，其全级胃肠道AE得到改善，包括恶心（35.3% vs 46.3%）、呕吐（26.5% vs 29.3%）、食欲下降（11.8% vs 22.5%）、腹泻（5.9% vs 19.9%）。但是不可忽视的是，Capmatinib会导致3~4级间质性肺疾病发生，可能会在一定程度上降低患者对药物的耐受性。基于GEOMETRY mono-1研究结果，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准Capmatinib治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者。
表5.队列6中，发生率>10%的AE
3. Tepotinib
Tepotinib与Capmatinib的AE谱较为相似，Tepotinib同样也会引起3级以上的间质性肺病，在VISION研究中有3.8%的患者发生间质性肺病。VISION研究药物安全性分析显示（摘要号9556，2020 ASCO），3级及以上治疗相关AE发生率为27.6%，最常见的治疗相关的AE为周围性水肿、恶心、和腹泻。由于治疗相关AE，32.9%的患者需要减量，11.2%的患者永久停药。
表6.全部患者（n=152）中，治疗相关AE
另外，今年的ASCO会议也公布了入组VISION研究患者的健康相关生活质量评估分析数据，评估项目包括QLQ-LC13（肺癌相关症状）、EORTC QLQ-C30以及EQ-5D-5L（摘要号9575）。
QLQ-LC13分析显示，Tepotinib治疗改善最显著的肺癌症状是咳嗽，其次是呼吸短促、胸痛。另外两项关于全身状态的量化评估情况与基线水平无显著差异，有效证明了Tepotinib的安全性。也正是基于VISION研究的结果，日本厚生劳动省在2020年3月25日批准了Tepotinib用于治疗不可切除、MET 14外显子跳跃突变晚期或复发性NSCLC患者。
三、总结：
虽然上述三项研究均是单臂、Ⅱ期临床试验，但也体现了三个MET抑制剂治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌的优势，以及其对颅内转移病灶的良好控制效果。其中，沃利替尼研究纳入的脑转移患者比例（31.1%）明显高于GEOMETRY研究（13/97，13.4%）、VISON研究（11/99，11.1%），众所周知，NSCLC患者合并脑转移疗效更差，但沃利替尼研究仍然取得了高达95.1%的DCR和9.7个月PFS，对于合并MET 14跳跃突变和相对恶性程度更高、侵袭性更强的临床特征的患者，较高的DCR和延长PFS是非常重要的。
药物安全性方面，三个MET抑制剂的不良反应发生率较为相似，患者的耐受性均可控，因此可以有效延长患者接受治疗的时间，从而获得更长的生存获益。通过对比三药的AE谱可以看到，Tepotinib与Capmatinib均能导致3级甚至以上的间质性肺病发生，这所导致的药物减量有可能会在一定程度上降低患者肺部肿瘤病灶的局部药物浓度，进而导致疾病进展。沃利替尼在研究过程中未报道间质性肺病发生，说明其具有良好的安全性。
综上所述，三种MET抑制剂各有千秋。其中，沃利替尼在中国注册的Ⅱ期临床研究已经证实了其应用于MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的卓越疗效和安全性，包括脑转移和PSC患者，可以说国产药物的实力不逊欧美，有望成为首个在国内获批的小分子选择性MET抑制剂。
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