首页 > 文章详情

【ASCO 2020】直肠癌放疗进展之——伊立替康在直肠癌新辅助放化疗中的价值

2020年06月02日

张慧

主治医师，肿瘤学博士

主要从事消化道恶性肿瘤的放疗研究
CSCO会员，以第一作者发表SCI论文6篇，以主要完成人参与多项国家自然科学基金研究

张慧

主治医师，肿瘤学博士

新辅助放化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗，近些年的研究主要是提高新辅助治疗效果，以更大程度地提高肿瘤退缩率，争取器官保护。增加同步化疗强度，加强诱导和巩固化疗的研究均在不断的进行中，氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康是肠癌的主要化疗药物，在标准氟尿嘧啶同步化疗的基础上增加奥沙利铂的研究已被多项大型研究证实增毒不增效。伊立替康作为肠癌的有效药物之一，临床前的研究显示在结直肠癌中是有效的放射增敏剂，甚至在乏氧的情况下也有效。有小样本的I/II期临床研究显示伊立替康联合5-FU同步放化疗可以取得高达38%的pCR率和93%的R0切除率，但是同时也显示了明显的急性毒性。伊立替康通过体内代谢为SN38发挥作用，主要在肝内通过UGT1A1酶清除，UGT1A1的基因多态性与治疗毒性明显相关，UGT1A1*28位点突变的患者血液学毒性和胃肠道毒性明显增加。目前有2项随机对照III期研究探索伊立替康在直肠癌新辅助放化疗中的疗效，2020年ASCO公布了英国的多中心III期ARISTOTLE研究的结果，2019年ASCO报道了复旦大学附属肿瘤医院的CinClare研究。

ARISTOTLE研究入组的是MRI评估的高危人群（MRF+，肛提肌受侵），564名患者1：1随机分为卡培他滨单药同步放化疗组和伊立替康联合卡培他滨双药同步放化疗组。放疗剂量均为45Gy/25Fx。卡培他滨单药组，剂量为900mg/m2口服bid，放疗日服用。放化疗结束后休息8-10周行TME手术。伊立替康联合化疗组，卡培他滨剂量为650mg/m2口服bid，放疗日服用，伊立替康为60mg/m2静滴，qw，第1-4周，共4次，放化疗结束后休息8-10周行TME手术。主要研究终点为DFS，次要研究终点为治疗耐受性，安全性和pCR率。
ARISTOTLE研究设计：

ASCO报道的研究结果显示：

1.加入伊立替康后没有增加pCR率，单药和双药组的pCR率分别为17%和20%（P=0.45），没有改变手术的完全切除率（P=0.82）；

2.伊立替康组治疗完成率低，增加了治疗相关不良事件，双药组3-4级总毒性达到76%，明显高于单药组的50%，消化道反应、腹泻和白细胞减少的不良反应均较单药组明显升高；

3.该研究2011年-2018年入组完成，DFS和OS的数据尚需要长期的随访。

另一项伊立替康在直肠癌新辅助治疗中的随机对照III期研究来自于复旦大学附属肿瘤医院的CinClare研究，研究结果在2019年ASCO进行了报道，双药组显著增加了pCR率。该研究入组的是T3/4或LN+的局部晚期直肠癌患者，放疗剂量50Gy/25Fx，单药同步化疗剂量卡培他滨825mg/m2，口服bid，放疗日。伊立替康联合卡培他滨双药化疗组，卡培他滨625mg/m2口服bid，放疗日同步，伊立替康的剂量在UGT1A1*28的基因型引导下给予不同的剂量以使患者有更好的耐受性，野生型的患者单周剂量80mg/m2，杂合子突变65mg/m2，纯合子突变不纳入研究，放疗结束后给予1周期XELOX或XELIRI方案化疗，主要研究终点为pCR率。

CinClare研究设计：

CinClare研究结果结果在2019年ASCO会议上进行了报道，伊立替康双药组明显提高了pCR率33.8%&17.5%（P=0.001），不良反应在伊立替康双药组也更高，主要是白细胞下降和腹泻的增加的急性反应，经对症治疗后恢复较好，对外科手术的影响较小。后期进一步分析伊立替康的治疗剂量与疗效的关系（Wang J, et al. Clin Colorectal Cancer, 2020），9%的患者仅接受1-2周期伊立替康，仅获得18.8%的pCR率，与卡培他滨单药相近，完成3周期伊立替康者pCR率21.2%，略高于卡培他滨单药组，而完成4-5周期的患者pCR率达到38.4%明显高于单药卡培他滨组，且有72%的患者能完成4-5周期的伊立替康化疗。相比于ARISTOTLE研究，CinClare研究取得较好治疗疗效的原因主要有以下几点：（1）伊立替康剂量更高，ARISTOTLE研究中，伊立替康总剂量240mg/m2，CinClare中72%的患者完成4-5周期的同期伊立替康化疗，完成4周期的剂量为260-320mg/m2，完成5周期的为325-400mg/m2，远高于ARISTOTLE研究的剂量；（2）CinClare研究中伊立替康的剂量是基于UGT1A1基因型的引导下给予不同的剂量，使在接受高剂量伊立替康治疗的情况下，仍有较好的耐受性，欧美人群的UGT1A1*28的突变率较中国人群高，使得对伊立替康的耐受性更差，没有基因引导下的剂量会使突变型的患者耐受性差；（3）入组人群的差别。

ARISTOTLE研究入组的为MRF+或肛提肌侵犯的高危人群，可能会一定程度影响pCR率；（4）间隔期巩固化疗的差异：ARISTOTLE研究中放化疗结束后没有巩固化疗，而在CinClare研究中放化疗结束后巩固了1周期的化疗，化疗轻度的增加可能会增加肿瘤的退缩；

英国的ARISTOTLE和中国的CinClare研究是伊立替康在直肠癌新辅助放化疗中的III期随机对照研究，伊立替康在中国人群中的同步放化疗明显增加了放疗疗效，在UGT1A1基因型引导下的个体化给药剂量使治疗有较好的耐受性，主要的不良反应白细胞下降和腹泻经密切监测和早期处理，能避免严重不良反应的发生，选择一般情况好预计能耐受4-5周期同步化疗的患者更能从伊立替康的同步化疗中获益。欧美人群中尚需要进一步的优化的设计方案进行研究。