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【专家访谈】朱秀轩教授专访： KEYNOTE-524研究翻开肝癌治疗新篇章前路任重而道远

2020年06月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月29~31日线上召开，会议期间，２年前即引起轰动的KEYNOTE-524研究公布了其更新数据，毫无疑问地证实了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的优异疗效。【肿瘤资讯】特别采访了该研究的PI，嘉会国际肿瘤中心主任、哈佛大学医学院朱秀轩教授（Andrew X. Zhu），朱教授详尽地介绍了肝癌免疫治疗现状、KEYNOTE-524研究的意义以及对肝癌治疗研究的积极推动作用。

朱秀轩, Andrew X. Zhu

MD, PhD

哈佛大学医学院医学教授
哈佛大学麻省总医院肝癌研究中心前主任
嘉会国际肿瘤中心主任
嘉会国际肿瘤中心实验疗法及临床研究主任
国际肝癌和胆管癌权威专家
国际肝癌协会（ILCA）创始理事会成员
美国NCCN和AASLD肝癌指南编委
ASCO研究基金评委
国际胆管癌基金会临床研究委员会副主任
CSCO海外专家委员会副主任
V基金会转化研究奖、Lorenzo-Capussotti杰出贡献奖和Jonathan Kraft转化研究奖

肝癌免疫治疗现状

朱秀轩教授：近几年肝癌系统治疗经过了几个非常重要的演变，从开始依赖化疗到逐渐转向靶向治疗，最近又对免疫治疗肝癌进行了深入的研究。肝癌免疫治疗基于两个重要的理念：首先肝癌发生过程中有很多免疫微环境的改变，各种导致肝癌的病因，如乙型肝炎、丙型肝炎以及其他致病因素如酒精肝、脂肪肝，都可以形成炎症改变，炎症能影响肿瘤微环境，形成免疫抑制环境，间接导致肝癌发生；其次，从肝脏受损到肝硬化再到肝癌的整个过程中，由于刺激导致的血管生成也在逐渐增加，血管生成增加是导致肿瘤的重要病理过程，同时增加的血管生成进一步抑制免疫微环境，增加肝癌发生几率。鉴于上述理念，改变炎症导致的免疫抑制环境，重新调动机体免疫系统，使正常T细胞激活并杀伤肝癌细胞，成为多年来一直探索的领域。

免疫检查点抑制剂正是基于上述理论基础研发的免疫调节药物，肝癌发生过程中免疫检查点表达增高，使正常T细胞不能杀伤肝癌细胞，而通过免疫检查点抑制剂可以特异性地阻断免疫检查点，从而使T细胞重新活化杀死肝癌细胞。临床研究已很好地证实，通过免疫检查点抑制剂，特别是PD-1抗体，可以使15%~20%的肝癌缓解，但问题是目前免疫检查点抑制剂单药治疗不论是一线还是二线，都没有显著提高患者生存，因此近2年的研究重点已从免疫检查点抑制剂单药转为联合治疗，可以是检查点抑制剂的联合，也可以是抗血管生成抑制剂或多靶点激酶抑制剂的联合，以提高肿瘤杀伤效果为目标，其作用机制也在进一步地探索，目前已有成功的研究。所以，总体而言，肝癌最前沿的治疗现在是以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗。

KEYNOTE-524研究构建基础与发展历程

朱秀轩教授：帕博利珠单抗和仑伐替尼两个药物对于肝癌治疗都具有非常意义，仑伐替尼已是肝癌一线治疗标准选择，非劣效于索拉非尼，帕博利珠单抗以其单药17%的肿瘤缓解率得到美国FDA的加速审批。两个在肝癌治疗中均显示出疗效的药物联合在肝癌治疗研究中非常少见，这也是该治疗组合发挥疗效的一个重要基础。仑伐替尼作为多靶点的多激酶抑制剂，其靶点主要是VEGFR和FGFR，已经有很多证据显示，该药有明确的抗血管生成作用，正如前所述，血管生成对肿瘤发生意义重大；FGFR靶点通过多种机制促进免疫抑制的微环境转化，而仑伐替尼可以对一些肿瘤相关巨噬细胞的变化进行调节，逆转肿瘤免疫抑制微环境，保持免疫活化状态。

帕博利珠单抗具有重新激活T细胞的作用，因此两个药物互相合作，可以达到更好的杀伤肿瘤的疗效。早期临床研究只在日本肝癌患者中进行了探索，并显示了良好的抗肿瘤活性。为了进一步明确在其他人群中的安全性以及疗效，我们将KEYNOTE-524研究的入组人群扩大到美国，以增加数据可信度。这次ASCO会议上报道的是100例患者一线治疗的临床结果，代表不同国家不同人种，更具临床实践意义。

KEYNOTE-524更新数据：OS 22个月，ORR 46%

朱秀轩教授：KEYNOTE-524研究是一项单臂研究，虽然缺少对照组，但是从单臂研究角度看，第一：研究样本量达100例，非常可观，而且随着样本量的不断扩增，数据依旧保持坚挺，充分说明该治疗方案抗肿瘤活性的稳定性，这一点非常可喜。第二：随着临床研究时间的不断延长，患者结果依然保持良好，代表了治疗方案确实对部分患者有肯定的疗效，2020年ASCO更新数据显示，肿瘤缓解率（ORR）46%（mRECIST，表1），这在所有肝癌治疗研究中是最高的肿瘤缓解率。此外目前的总生存（OS）已达22个月（图1），也非常好，但因为是单臂研究，缺少对照，该治疗方案究竟能带来多大的生存获益还有待于Ⅲ期研究的证实。

表1. KEYNOTE-524研究肿瘤缓解结果

图片2.png 图1. KEYNOTE-524研究OS结果

不良反应可预测、可管理

朱秀轩教授：在肝癌中，要更加重视免疫联合治疗的毒性反应，因为大部分肝癌患者都有不同程度的肝硬化存在，肝功能均有一定程度的受损，因此治疗安全性就成为非常重要的问题。在评估肝癌药物的研究中，患者需要有良好的肝功能，也就是所谓Child-Pugh A级患者。KEYNOTE-524研究设计之初，就考虑了肝癌患者对治疗方案的承受能力，但任何药物都有一定的副作用，这就需要权衡其副作用的严重性和可预测性，对于可预测并有方法可以快速逆转的副作用不用过于担心，更不要因此而放弃本可带来更多获益的药物，当然这需要医生对药物毒性有很深的了解和丰富的治疗经验。帕博利珠单抗联合仑伐替尼虽然存在一定的治疗副作用，但重点是研究中没有看到不能预测的不良反应，发生的副作用都是可预测的，如仑伐替尼的3级副作用以高血压、腹泻和疲劳为主，可以通过抗高血压药物、药物减量等措施保证治疗不中断。所以我个人认为，只要临床医生对帕博利珠单抗和仑伐替尼的副作用有充分认识和处理经验，这些副作用并不影响患者接受治疗并取得最大获益。

免疫联合靶向治疗肝癌的研究方向

朱秀轩教授：回顾近十几年的肝癌治疗历史，已经取得了很大的进步，从只有索拉非尼一种药物，缓解率只有2%~3%，到现在通过联合治疗，如帕博利珠单抗联合仑伐替尼高达46%的缓解率，为肝癌治疗和研究带来无数新的可能。首先，肝癌手术切除是代表治愈的最重要手段，如果一种治疗能够达到40%以上的ORR，这意味着一些初始不可切除肝癌，经过治疗后可以获得手术切除机会，从不能切除转化成可以切除，这是未来的方向。第二，有必要探索非常有效的晚期肝癌治疗方案前移到早期肝癌治疗中的作用，如是否可以降低手术切除后肝癌的复发风险，提高治愈率。第三，对于适用局部治疗的肝癌，要明确目前这种疗效非常显著的免疫联合治疗和局部治疗的获益差别，系统治疗与局部治疗联合应用是否可以进一步提高疗效，以及如何联合才能更好地提高疗效，这些都是未来需要探讨的问题。最后，我个人认为目前面临的挑战是，有多个治疗方法并存时，如何选择患者最适合的治疗也非常关键，因此分子标志物的探索迫在眉睫。需要明确的是，虽然免疫联合治疗目前是很多患者的治疗选择，但并不意味着所有患者都必须选择免疫联合治疗，因为肝癌的异质性很强，治疗必须因个体而异，兼顾患者肝功能、体力状况等因素进行选择。总之，肝癌领域值得研究的内容有许多，希望这些研究能给肝癌患者带来更多的获益。

责任编辑：Linda
排版编辑：myrna

【专家访谈 】朱秀轩教授专访： KEYNOTE-524研究翻开肝癌治疗新篇章 前路任重而道远

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