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DCR 95.1% PFS 9.7个月！MET抑制剂治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC数据公布

2020年05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌（PSC）中的突变率却高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变NSCLC对铂类为基础的化疗耐药率较高，因此患者预后也较差。沃利替尼是中国自主原创的高度选择性口服MET抑制剂，目前正开展着多项临床试验。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会改用线上会议形式，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队报告了一项关于沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究最新结果。

研究背景

MET 14外显子跳跃突变NSCLC是一种发生率较低、但是恶性侵袭程度较高的少见NSCLC，对化疗和免疫均不敏感，因此生存预后较差，其历史数据的中位无进展生存（PFS）只有1~3个月。既往研究也发现，MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者有望从MET抑制剂靶向治疗中获益。沃利替尼（AZD6094）是高选择性的口服MET抑制剂，临床前研究显示沃利替尼的IC50<10nM。因此，便开展了这项中国多中心、单臂的Ⅱ期临床试验，探索沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC和其他NSCLC的疗效和安全性。

研究设计：

该研究的入组标准为：

1）诊断为不可切除或转移性PSC或其他NSCLC亚型的患者；

2）明确诊断伴有MET 14外显子跳跃突变，且无其他驱动基因突变，即EGFR/ALK/ROS1野生型；

3）患者既往化疗失败或者因其他原因而不适合化疗；

4）既往未使用过任何MET抑制剂。

入组患者接受沃利替尼口服治疗，剂量为600mg （体重≥50kg）或400mg （体重＜50kg），每日一次，21天为一个周期。主要研究终点为独立委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、起效时间（TTR）、PFS、6个月PFS率、总生存期（OS）、安全性和耐受性。

图1. 研究设计及入组标准

研究结果

1. 入组患者

共筛查593例中国患者，87例患者确定存在MET 14外显子跳跃突变，其中70例入组接受沃利替尼治疗。截至2020年3月31日，仍有20例患者继续治疗中。接受治疗的70例患者中，PSC患者比例高达35.7%，其他NSCLC亚型45例（64.3%）。所有患者中，合并脑转移的患者占24.3%。

表1. 入组70例患者的基线特征

2. 疗效

最终61例患者组成疗效评价集（n=61），IRC评估的ORR达到49.2%，疗效评价集的DCR高达93.4%，DoR达到9.6个月（成熟度40.0%）。

表2. 疗效评价集的疗效

在全组分析集（n=70）中，IRC评估的ORR达到42.9%。PFS和OS均未成熟（数据越晚成熟，即表示PFS和OS有望达到更长时间）。目前的中位PFS为6.9个月（成熟度50.0%），中位OS为14.0个月（成熟度45.7%）。

图2. IRC评估的全组分析集的肿瘤缓解情况

3. 根据病理亚型的亚组分析

根据病理亚型的亚组分析结果显示，疗效评价集中其他NSCLC亚型患者的ORR为48.8%，DCR为95.1%，DoR达到9.6个月，中位PFS达到9.7个月。值得注意的是，其他NSCLC亚型患者中，经治患者的比例较高，占2/3（30/45），脑转移比例达31%（14/45），即使如此，沃利替尼对于其他NSCLC亚型患者也表现出了非常可观的疗效。

疗效评价集中的20例PSC患者，ORR达到50%，DCR为90%，DoR尚未达到，中位PFS达到5.5个月。

表3. 疗效评价集（4A）和全组分析集（4B）中，PSC和其他NSCLC亚型患者的疗效

4. 根据治疗线数的亚组分析

根据治疗线数的亚组分析结果显示，疗效评价集中未经治患者的ORR达到54.2%，DCR达到95.8%，DoR为6.8个月；经治患者的ORR达到46.0%，DCR达到91.9%，DoR尚未达到。经治与未经治患者的ORR和DCR较为相近。可能由于初治患者中接近一半（13/28）的患者是PSC患者，缩短了中位PFS至5.6个月，而经治患者中PSC比例为29%（12/42）相比更加均衡，在接受了化疗/免疫/靶向等多线治疗后的经治患者中位PFS达到了惊人的13.8个月。

表4. 疗效评价集（5A）和全组分析集（5B）中，未经治和经治患者的疗效

5. 药物安全性分析

全组分析集中，整体的中位治疗时间为6.8个月。62例患者的初始治疗剂量为600mg，另外8例患者为400mg。任何级别的治疗相关不良事件（AE）发生率为98.6%，但57.2%仅为1~2级。发生频率较高的AE包括外周性水肿、恶心、AST/ALT升高、呕吐等。10例患者（14.3%）因治疗相关AE而中止了沃利替尼治疗，其中有2例肝损伤和2例药物超敏反应导致患者中止治疗。

表5. 全组分析集中，发生率>15%的治疗相关AE

研究结论

首个中国原创MET抑制剂沃利替尼对MET 14外显子跳跃突变NSCLC显示出良好的抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性，发生治疗相关AE多为1~2级，因治疗相关AE而导致中断治疗的发生率较低，约为14%。值得期待延长随访期、数据更为成熟的沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的生存数据。在ASCO公布数据的当天，5月29日，和记黄埔也官方宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的新药上市申请，期待使中国患者早日获益。

参考文献

1. Shun Lu, Jian Fang, Xingya Li, et al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9519).

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley

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