审校：蔡清清
单位：中山大学附属肿瘤医院
2020年新型冠状病毒肺炎的疫情全球肆虐，但疫情并未阻挡学术的进步与分享。6月11-14日，第25届欧洲血液学协会（EHA）年会在众多期待中将与今年ASCO一样采取线上虚拟网络会的模式举行。当地时间5月14日15:00，大会摘要公布。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的相关重磅进展进行了筛选与点评，详情如下。
中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤治疗中心
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委
在Leukemia, CCR 等杂志作为主要通讯作者发表多篇SCI论著，主持3项国自然面上基金及多项省级基金
Abstract S236：DLBCL患者接受HD-MTX CNS预防对R-CHOP治疗的影响及毒性的评估：一项多中心分析
研究背景：CNS复发与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）预后相关，HD-MTX可降低CNS复发高危DLBCL患者的复发风险，理论上此类患者应尽早接受HD-MTX治疗。但是HD-MTX应该在R-CHOP治疗间隙（i-HD-MTX）还是在R-CHOP治疗完成后（EOT）的证据不足。
研究目的：主要目的是比较两种HD-MTX治疗方式的毒性及其对R-CHOP应用的影响，次要目的是比较其间生存及CNS复发率差异。
研究方法：回顾性分析英国11个中心，334例接受CNS预防的DLBCL患者，其中i-HD-MTX组204例，EOT HD-MTX组130例。
研究结果：EOT组有60%的患者接受了鞘内注射，高于i-HD-MTX组(32%，p＜0.001)。在i-HD-MTX组，总计接受了409次HD-MTX治疗，其中20%（82次）导致了次程R-CHOP治疗的延迟（中位延迟时间7天）。R-CHOP治疗后第9天接受HD-MTX可导致次程R-CHOP治疗的延迟明显增加（26％ vs 16％，p = 0.01）。i-HD-MTX组和EOT组的≥3天和≥7天延迟的比例分别是44％ vs 23％和32％ vs 15%（p <0.001）。多因素分析提示i-HD-MTX是与R-CHOP延迟唯一的独立危险因素（HR 2.84（95％CI 1.52-5.31），p = 0.001）。观察到19例CNS复发，中位复发时间为8.1个月，CNS复发的3年累积发生率为5.9％，两组之间无显著性差异（HR 1.21）。中位随访2.4年，两组之间的无进展生存（PFS）或总生存（OS）无显著差异。毒性方面，i-HD-MTX组的粘膜炎（10％ vs 4％，p = 0.001），3级粒缺伴发热（10％ vs 2％，p <0.001）和中位住院时间（5天 vs 4天，p <0.001）增加。
研究结论：与EOT组对比，i-HD-MTX可导致毒性增加和R-CHOP治疗延迟。如果采用i-HD-MTX的治疗方式，建议安排在R-CHOP治疗的第10天之前。
Abstract S232：CD22抗体药物偶联物IO+R-CVP是不适合R-CHOP的DLBCL患者一线治疗方案选择：一项英国II期随机研究
研究背景：含蒽环类药物的R-CHOP方案在老年或合并心脏疾病的DLBCL患者中使用受限。蒽环类药物的优化可提高此类患者的治疗耐受性，Inotuzumab ozogamicin (IO)是一种由靶向CD22抗原的单克隆抗体与蒽环类药物类似物卡奇霉素（calicheamicin）组成的免疫偶联物。既往研究证实了吉西他滨联合R-CVP方案（GR-CVP）对于蒽环类药物不耐受DLBCL患者的疗效。
研究目的：比较IO-R-CVP和GR-CVP一线治疗不适合R-CHOP的DLBCL患者的疗效和安全性。
研究方法：入组标准包括年龄≥18岁、未经治疗的DLBCL，PS评分0-2、EF降低或其他不宜使用蒽环类药物的合并症。患者随机接收R-CVP方案治疗，联合G（875mg/m2，d1、8（PS=2调整为750mg/m2），可耐受则升至1000mg/m2）或IO（0.8mg/m2，d2），再联合2个疗程利妥昔单抗，并根据IPI、EF和中心分层。主要终点是PFS。
研究结果：G-R-CVP组及IO-R-CVP组分别纳入63例和60例患者，中位年龄79岁，32%的患者EF＜50%。安全性方面，G-R-CVP组不良反应发生率较IO-R-CVP组高，常见的包括3级及以上白细胞减少症（44％ vs 13％）、贫血（25％ vs10％）、心脏事件（21％ vs 6％）和ALT升高（17％ vs 3％）。两组的无复发相关死亡率（NRM）无明显差别，但分别达到了24%和25%。有效性方面，两组的客观缓解率（ORR）分别为58.3%、74.6%，2年PFS率分别为45%、49%，PFS与OS的差异均不显著。但IPI评分3-5分的患者中，IOIO-R-CVP组的PFS高于G-R-CVP组（HR 0.52）。
研究结论：本研究是针对不适合蒽环类药物一线治疗DLBCL患者的第一项随机试验。两组患者无复发相关死亡率NRM均较高，未能证明IO-R-CVP方案获益，但研究提示IO-R-CVP方案是IPI评分3-5分、合并症较多、不适宜蒽环类药物治疗的DLBCL患者的一线治疗选择。
Abstract EP1221：DA-EPOCH-R治疗双表达和双打击DLBCL：一项意大利回顾性、多中心研究
研究背景：多达1/3的DLBCL为MYC和BCL2蛋白双表达淋巴瘤（DEL），还有5%～10%的病例涉及MYC和BCL2的染色体重排（DH）。研究显示DA-EPOCH-R可改善IPI 3-5分的DLBCL的PFS，但对DEL患者的效果不详。
研究目的：评估该人群的PFS、OS和CNS复发的累积发生率以及预后因素。
研究方法：123例DEL、DEL-Single Hit（DEL-SH）或DEL-DH的DLBCL患者，接受6个疗程的DA-EPOCH-R治疗。中枢预防方案包括HD-MTX（n = 59，48%）或鞘内注射（n = 64，52%）。
研究结果：中位随访24个月后，83%的患者仍生存，死亡21例（17%）（毒性反应为1例）。只有16%（19/123）通过ASCT在首次临床缓解中得到巩固。2年PFS和OS分别为72%和81%。与其他亚组（88%）相比，DEL-DH的OS明显较差（49%）；65岁以上患者的PFS较年轻患者低，但OS无差异；与IPI 3-5分的患者相比，IPI 0-2分的患者PFS和OS明显更好。CNS复发中位发生时间为240天，2年累积发生率为7%。所有中枢神经系统复发均发生在DEL亚组。TP53突变的发生率为12%（13/66），且与预后无关。
研究结论：DA-EPOCH-R是治疗DEL和DEL-SH 的有效方法，但在DEL-DH亚组中观察到较差的结果；CNS复发的累积发生率较低；针对DEL DLBCL，TP53突变的预后作用需要进一步评估。
Abstract S244：liso-cel二线治疗不适合移植的RR 侵袭性大B细胞NHL：一项关键性研究的结果更新
研究背景：不适合ASCT的复发难治（RR）侵袭性大B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）预后差且无标准治疗方案。Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是抗CD19 CAR-T细胞治疗之一。
研究目的：本研究是一项正在进行的、开放性、2期关键性研究、（NCT03483103），旨在评估liso-cel治疗不适合ASCT的RR侵袭性大B细胞NHL的安全性和有效性。
研究方法：入组标准包括侵袭性RR DLBCL（de novo或滤泡淋巴瘤转化）、高级别B细胞淋巴瘤或滤泡淋巴瘤3B级，既往接受过一线含蒽环类药物及CD20单抗治疗，研究者评定不适合ASCT等。患者在氟达拉滨/环磷酰胺淋巴细胞去除后2～7天接受Liso-cel（100×106 CAR-T细胞）治疗。主要研究终点是ORR；次要研究终点是不良事件（AE）发生率和完全缓解（CR）率。
研究结果：数据截止期内，25例患者接受liso-cel输注。48% (n=12)为高肿瘤负荷，48%为原发耐药。截止中位随访3.5个月的数据，ORR高达80%，CR率为48%。3级及以上AE的发生率为72%，其中40%为血细胞减少症。20%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），但均为1/2级；3例(12%)出现神经毒性（NE），2例为3/4级。20%接受了IL-6受体阻断剂Tocilizumab和/或糖皮质激素治疗。
研究结论：该研究提示对于不适合ASCT的RR侵袭性大B细胞NHL接受liso-cel二线治疗是安全的，其安全性和疗效与在三线治疗中的应用相似（Abramson，ASH 2019＃241）。
Abstract S238/ EP1201：Tafasitamab联合来那度胺（L-MIND）对比来那度胺单药（真实世界数据）治疗不适合ASCT的RR DLBCL的比较
研究背景：Tafasitamab (MOR208)是一种靶向CD19的Fc增强型人源化单克隆抗体。其联合来那度胺治疗不适合ASCT的RR DLBCL的II期研究（L-MIND）研究显示出良好的疗效。
研究目的：比较Tafasitamab+来那度胺（L-MIND研究）与来那度胺单药（真实世界研究，1:1匹配L-MIND队列）治疗不适合ASCT的RR DLBCL疗效（RE-MIND研究，NCT04150328）。
研究方法：入组标准包括既往接受过1-3线的全身治疗、≥1种CD20单抗、不适合ASCT等。根据预先设定的9个基线特征（年龄，阶段，既往疗法的数量，对最后一次既往治疗的难治，原发难治，先前ASCT，中性粒细胞减少症，贫血和乳酸脱氢酶升高）1：1匹配出观察性队列患者。主要研究终点是研究者评估的ORR。次要研究指标包括OS和CR。
研究结果：该研究纳入了欧美58个中心的490例来那度胺单药治疗不适合ASCT的RR DLBLC病例，从中1:1匹配76例患者进行对比。Tafasitamab+来那度胺组患者的ORR为67.1%，显著优于来那度胺单药治疗的患者（ORR 34.2%)（HR 3.89，p <0.0001）；Tafasitamab+来那度胺组与来那度胺单药组CR率分别为39.5%和11.8%；两组OS同样存在显著差异（HR 0.47）。
另外，本次大会的更新结果（EP1201）显示，独立评审委员会评估tafasitamab与来那度胺联合治疗组ORR为58.8％（47/80），其中CR率 41.3％（33/80）；中位缓解持续时间（DOR）为34.6个月，中位OS为31.6个月，中位PFS为16.2个月。
研究结论：研究表明tafasitamab 联合来那度胺治疗不适合移植的RR DLBCL具有潜在的协同作用，其在ORR、OS及CR显著优于来那度胺单药。
蔡清清教授点评
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一个潜在可治愈的肿瘤，也是一种高度异质性的恶性肿瘤。目前利妥昔单抗联合CHOP样方案的免疫化疗可使50%～60%的患者获得长期生存及临床治愈。而对于IPI≥3分或一些特殊类型的高危DLBCL患者，R-CHOP方案治疗后患者的5年OS率远低于50%。因而，对于初治的DLBCL患者，应采用预后分层治疗策略。目前DLBCL的预后分层因素包括IPI评分、MYC和BCL-2表达、细胞起源、基因突变、基因风险预测模型等。此外，还需考虑的CNS-IPI等。通过预后评估后采用个体化的系统治疗将可显著提高初治DLBCL的治愈率。
本次EHA大会对CNS-IPI高危DLBCL接受HD-MTX治疗的最佳时机进行了探讨，在R-CHOP治疗间隙给予HD-MTX治疗可能导致毒性的增加及治疗延迟，但理论上应尽早给予患者HD-MTX治疗，所以为避免治疗延迟，该研究建议将HD-MTX治疗安排在R-CHOP治疗的第10天之前。而临床实践中，何时给予HD-MTX治疗应基于患者的个体情况及治疗反应个性化执行。对于不适合适应蒽环类药物的初治DLBCL人群，新的免疫偶联药物（IO）虽未能在整体人群中获益，但在IPI高危人群显示出优势，且未增加毒性。针对“双表达”和“双打击”DLBCL患者，意大利回顾性研究提示DA-EPOCH-R是有效的方案，但DEL-DH的人群并未获益，进一步说明DLBCL人群的异质性。虽有研究报道TP53是DLBCL的独立预后因素，但本研究显示TP53并不是DEL DLBCL患者的预后因素，作为一种高度异质性的疾病，DLBCL的分层及分群有待进一步精准及细化。
对于复发难治DLBCL的治疗，抗CD19 CAR-T治疗走在其他前列，目前FDA已经批准了抗CD19 CAR-T细胞疗法axi-cel和tiagen 治疗复发／难治大B细胞淋巴瘤的适应症。本次大会上公布的另一种抗CD19 CAR-T治疗liso-cel的关键2期研究结果进一步证实了抗CD19 CAR-T治疗复发／难治DLBCL的疗效及安全性。据此，liso-cel也已向FDA提出治疗复发／难治大B细胞淋巴瘤的上市申请。但是，对于CAR-T治疗的长期疗效和毒性的处理，仍值得临床进一步关注。本次EHA大会公布了一项法国真实世界CAR-T治疗的研究（摘要号EP1211），认为CAR-T细胞的起效较快，但快速复发似乎更高；毒性方面CRS和NE的发生率低于临床试验，可能是由于较早的干预所致，但何时做出适宜的干预仍需要明确。
此外，针对靶向CD19的增强型抗体Tafasitamab联合来那度胺也在复发／难治DLBCL显示出较好的长期疗效。其他新型药物，如Loncastuximab tesirine（CD19抗体偶联药物）、CD20-TCB（与T细胞结合的CD20/CD3双抗）、其他靶点CAR-T治疗（CD22、CD20）、Venetoclax（BCL-2抑制剂）等单药或联合也在复发／难治DLBCL的1期、2期临床研究中显示出疗效和较好耐受性。
综上，作为最常见的淋巴瘤亚型，DLBCL的分层及分群对于患者的治疗至关重要，这有赖于更多基础研究及转化研究的突破。更精确的预后判断及分层，尤其是基因分层，有助于一线治疗的精准化，以进一步提高疗效，减少原发耐药比例，延长无瘤生存；另外，肿瘤生物学的突破也会给复发难治患者、尤其是不适合ASCT的患者带来更高效、安全的治疗手段。
排版编辑：Amiee
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