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周敏教授：EGFR TKI“三代同堂”，从耐药机制看一线治疗药物的选择

2020年07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）已经成为EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，然而几乎所有患者均会出现对EGFR TKI的耐药。【肿瘤资讯】近期特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科的周敏教授，从EGFR TKI的耐药机制出发，探讨不同代EGFR TKI耐药机制的差异对治疗用药选择的影响。

周敏教授

主任医师，博导，法国居里研究所博士后
瑞金医院呼吸与危重医学科副主任
中华医学会呼吸病分会青年委员及慢阻肺学组委员
中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员、政策委员会副主委
中国老年医学学会呼吸病学分会感染学组委员
上海医学会呼吸病分会委员和肺功能学组副组长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常委
国际呼吸杂志、内科学理论与实践杂志及临床肺科杂志编委
发表论文80余篇，SCI论著20余篇
负责科技部慢病重大专项1项，国家自然基金2项
获中国医师协会呼吸分会优秀中青年医师奖
获上海市医师协会呼吸分会优秀中青年医师奖
主要从事慢性气道疾病、肺癌及肺部感染的临床研究

耐药问题不容忽视，不同代EGFR TKI耐药机制存在差异

周敏教授：随着精准医学时代的来临，恶性肿瘤逐渐进入到精准医疗时代，肺癌的精准治疗尤为突出，尤其是EGFR TKI对于存在EGFR敏感突变的晚期NSCLC的治疗。然而几乎所有患者或早或晚，均会对EGFR TKI耐药，因此在临床实践中，患者和医生对于耐药问题都比较担心。

从耐药机制角度，目前不同代的EGFR TKI的耐药机制存在差异。第一代EGFR TKI耐药后，有50%～60%的患者会出现EGFR基因第20号外显子T790M突变。第二代EGFR TKI阿法替尼和达可替尼的耐药机制与第一代药物相似，约有一半以上的患者会出现T790M突变。值得庆幸的是，第三代EGFR TKI奥希替尼已经成功问世，第一代、第二代EGFR TKI一线治疗耐药后出现T790M突变的患者，可以序贯到第三代EGFR TKI治疗，来克服T790M突变的耐药问题。

第三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制非常复杂，涉及EGFR通路的突变（如EGFR基因20外显子C797S突变等）、旁路激活（如c-Met扩增等）、组织学类型的改变（如向小细胞肺癌转化等）等多个机制。整体而言，目前针对第三代EGFR TKI的耐药问题，并没有很有效的靶向药物能克服耐药，这也是目前临床实践中的治疗瓶颈。

EGFR TKI“三代同堂”下，达可替尼序贯第三药物的“2+3”治疗模式更具优势

周敏教授：目前肺癌已经被当做一种慢性疾病进行治疗，患者的生存期相比以往不断得到改善。随着靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗的发展，通过不同治疗方案的组合，肺癌患者的生存期有望得到进一步的延长。

目前对于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者，如何去排兵布阵，选择药物治疗的顺序是非常关键的。当前EGFR TKI已经呈现“三代同堂”的盛况，并且每种药物都希望能够在一线应用。因此在一线治疗药物选择时，一定要考虑到对疾病的全程管理和延长总生存期（OS）。

在临床工作中，医生和患者共同关注的问题主要是治疗疗效、安全性以及后续治疗方案的选择，药物治疗不仅仅是局限在一线治疗的效果要好，还要包括全线治疗的总生存期要好。就个人而言，我比较倾向于“2+3”的治疗模式，原因如下。

首先，在前期研究中，第一代EGFR TKI治疗耐药以后，序贯第三代EGFR TKI治疗，患者的无进展生存期（PFS）、OS获益时间均较为有限。

其次，第二代EGFR TKI达可替尼作为一线治疗具有非常好的临床数据，并且亚组分析结果显示，亚洲人群接受达可替尼一线治疗的中位PFS达到16.5个月^[1]，中位OS达到37.7个月^[2]，为患者带来了非常好的PFS和OS的获益。此外，在达可替尼一线治疗以后，约50%以上的患者会出现T790M突变^[3]，可以序贯奥希替尼治疗，达可替尼序贯到第三药物的“2+3”治疗模式可以预期到PFS和OS是可以得到显著延长的。

第三，第三代EGFR TKI奥希替尼一线治疗所获得的中位PFS为18.6个月，但在亚洲患者中，其中位PFS只有16.5个月^[4]，同时亚洲人群从一线奥希替尼治疗中的OS获益相对较小，相比第一代EGFR TKI并未带来OS的获益^[5]。与此同时，奥希替尼耐药机制非常复杂，在奥希替尼一线治疗耐药后，很多患者又会重新回归到化疗治疗模式，化疗副反应相对较重，并且PFS和OS获益相对有限。

综上，在治疗策略选择时，既要保证一线治疗的获益，又要考虑到后续治疗有没有解决耐药办法，因此我个人比较推崇达可替尼序贯第三药物的“2+3”治疗模式。

达可替尼一线治疗PFS获益显著，耐药后治疗也较为明确

周敏教授：前期研究结果显示，达可替尼一线治疗可以给亚洲人群带来非常好的PFS和OS获益，其中在中国人群中研究者评估的中位PFS更是达到18.4个月。另外达可替尼一线治疗耐药后，约50%的患者有机会接受第三代EGFR TKI治疗，因此在一线、二线均能够接受靶向药物治疗。在临床实践中，对于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC人群，在患者有意愿的前提下，我个人会给患者推荐达可替尼治疗。

众所周知，第一代EGFR TKI治疗的中位PFS在11个月左右，第三代EGFR TKI奥希替尼一线治疗失败后耐药机制相对比较复杂，后续更多患者需要接受化疗。达可替尼一线治疗给患者带来了更长时间的疾病控制，并且在耐药后治疗相对比较明确，患者的可接受度相对较高。我个人相信，达可替尼在未来的排兵布阵中作为首选的治疗药物是非常有希望的。

参考文献

1.Wu YL,Cheng Y,Zhou XD,et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050):a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(11):1454-1466.

2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

3.Jänne PA,Ou SI,Kim DW,et al.Dacomitinib as first-line treatment in patients with clinically or molecularly selected advanced non-small-cell lung cancer:a multicentre,open-label,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2014,15(13):1433-1441.

4.Soria JC,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2018,378(2):113-125.

5.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

PP-DAC-CHN-0178, Expiration Date:2021-5-6

责任编辑：Zack
排版编辑：细胞田