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【2020EHA抢先看】聚焦CD7 CAR-T治疗：中国研究并驾齐驱、异彩纷呈！

2020年05月20日

编译：西府海棠

来源：肿瘤资讯

今年，由于COVID-19带来的不容忽视的全球影响，第25届欧洲血液学年会（EHA）即将于2020年6月11日-21日在线上以虚拟会议形式（Virtual Edition）召开。本次EHA会议主题是：Unfolding the future ! 近日EHA Abstracts公布后，小编发现来自中国专家的12篇oral中出现了3篇CD7 CAR-T的最新研究，且各具特色。接下来由小编带你走近CAR-T治疗T细胞血液肿瘤的探索发现之路。

自2017年8月30日美国食品药品监督管理局（FDA）批准全球首个CD19 CAR -T疗法（CTL019；tisagenlecleucel）用于B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的治疗后，中国科研团队和临床机构也在CAR-T技术产品上不断探索攻破。而对于预后更差的T细胞肿瘤，由于正常T细胞表面marker 绝大多数也在肿瘤T细胞表面表达，CAR-T细胞在对恶性细胞执行杀伤功能的同时不免产生“自杀”效应（self-fratricide）。此外，从患者体内无法获取足够的正常T细胞——因为绝大多数的T细胞都是肿瘤细胞。2018年2月Leukemia期刊上报道利用CRSPR/Cas9敲除CAR-T细胞表面的CD7表达，研究结果显示基因编辑后的CD7 CAR-T（UCART7）治疗T-ALL带来了更好的疗效。同时由于研究者也将T细胞受体（TCR）一并敲除，因而最大程度地避免了异体移植带来的移植物抗宿主效应（GVHD）^[1]。

针对上述CAR-T治疗T细胞肿瘤面对的三大难题，通用（Universal） CAR-T和自体CAR-T提供了良好的解决策略。

此外，CAR-T细胞体外改造步骤较为繁琐，且由于实体瘤表面肿瘤特异性marker的缺乏和细胞外基质更为强大的免疫屏障，传统CAR-T技术在清除实体肿瘤优势不足。2017年、2019年Nature nanotechnology和PNAS期刊分别报道了利用纳米材料制备CAR-T不仅降低了成本、简化了制备流程，亦显示出对实体瘤的疗效^[2,3]。在本次EHA中我国学者亦报道了纳米抗体（Nanobody）CAR T治疗CD7阳性T细胞肿瘤的研究。

接下来，让我们一睹为快！

【S115】陆军军医大学第二附属医院(重庆新桥医院)张曦教授团队：首个人类通用CD7 CAR-T治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病的研究

标题：FIRST-IN-HUMAN, UNIVERSAL ANTI-CD7 CAR-T THERAPY FOR RELAPSED AND REFRACTORY T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (R/R T-ALL)

作为CAR-T治疗的潜在靶点，CD7在95%以上的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中表达。TruUCAR™ GC027是靶向CD7治疗R/R ALL的通用型CAR-T产品，采用CRISPR/Cas9系统敲除TCR和CD7表达以避免GVHD和细胞自杀。一项单臂、开放、多中心的前瞻性研究纳入5例R/R ALL患者，强化疗预处理6天后进行GC027的单药输注。3例患者在第28天评估时获得MRD阴性的完全缓解（MRD-CR），分别持续至第161、118和61天且未桥接移植。另外2例患者1例刚获得D28 MRD阴性CR、随访尚在进行中；另1例D14评估MRD阳性CR但在D29疾病复发进展。GC027在4例MRD-CR的患者中均在10天左右达扩增高峰。其中，4例患者出现3级细胞因子释放综合症（CRS），1例患者评估为4级CRS，均可控。暂无患者出现神经毒性或GVHD。

【S279】苏州大学唐仲英血液学研究中心杨林教授团队：纳米抗体CD7 CAR-T细胞对CD7阳性肿瘤显示强大抗肿瘤效应

标题：CD7 NANOBODY-DERIVED ANTI-CD7 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELLS EXHIBITED POTENT ANTI-TUMOR ACTIVITIES TO CD7 POSITIVE MALIGNANCIES

研究通过靶向CD7的纳米抗体（CD7Nb）识别糖基化的CD7抗原（Glyco-CD7），融合PEBL序列（ER/Golgi-retention motif peptide）诱导CD7停留在胞内以避免自我杀伤。研究者共构建出6种CD7-CAR结构，包括B细胞来源或人源的单价（monovalent）或二价（bivalent）CD7Nbs，这些结构或具有不同亲和力、或带有不同的共刺激机构域（ICOS/4-1BB，4-1BB和CD28）。体内实验采用CCRF-CEM肿瘤细胞系异种移植（CDX）和T-ALL/T-LBL患者来源的移植瘤（PDX）模型联合体外试验进行CAR-T的杀伤功能检测。

结果显示，CD7Nb-PEBL成功阻断了CD7在T细胞表面的表达，且未见自我杀伤效应。在6种不同的CD7-CAR结构中，包含亲和力较弱的单价CD7Nb和ICOS/4-1BB共刺激结构域的PA3-17，在极低效靶比（1:100）时即显示出强大杀伤效应，且毒性较小。有趣的是，CD4+ T细胞比CD8+ T细胞来源的CD7-CAR-T更持久。体内实验亦证实PA3-17显著延长了CDX和PDX小鼠的生存。

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【S289】郑州大学第一附属医院张明智教授团队：自体CD7 CAR-T细胞治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤的首次临床试验

标题：FIRST-IN-HUMAN CLINICAL TRIAL OF THE AUTOLOGOUS CD7-CART CELLS FOR PATIENTS WITH RELAPSED AND REFRACTORY ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOMA

团队前期研发出了包含ICOS/4-1BB共刺激结构域的纳米抗体CD7 CAR-T，在此基础上进行了单臂、开放、I期临床试验，旨在研究该CD7 CAR-T对R/R T-ALL/T-LBL患者的疗效和安全性。研究纳入3例CD4和CD8双阴T-ALL/LBL患者，CAR-T细胞则制备自患者的CD4+/CD8+T细胞。CAR-T治疗后，3例均未见神经毒性。第1例（P1）患者出现2级CRS，第2、3例（P2/P3）的CRS则评估为1级。此外，P2和P3可见到显著的CAR T扩增和持续性，2例患者在D28时均显示骨髓MRD阴性CR。P1虽然CAR-T扩增不显著，但骨髓异常T细胞在D30从70.03%下降至19.57%。同时，P3的PET-CT报告示淋巴浸润显著减少。截至2020年2月28日，P1的OS为6个月，包括2月PFS。P2和P3的PFS分别为3个月和2个月且仍在缓解状态。

参考文献

[1]Cooper, M.L., et al. An “off-the-shelf” fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies. Leukemia 32, 1970–1983 (2018)

[2] Xie YJ, et al. Nanobody-based CAR T cells that target the tumor microenvironment inhibit the growth of solid tumors in immunocompetent mice. PNAS April 16, 2019 116 (16) 7624-7631.

[3]Smith et al. In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers. Nat Nanotechnol. 2017 August ; 12(8): 813–820.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee