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诺华MET抑制剂 “挑落”特定非小细胞肺癌；奥拉帕利组合获FDA批准扩展适应症

2020年05月11日

来源：药明康德

诺华（Novartis）公司宣布，美国FDA批准其MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）上市，治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者的基因突变需要经过FDA批准的检测确认。新闻稿指出，这是FDA批准的针对这一特定患者群的首款靶向疗法。

“挑落”特定非小细胞肺癌！FDA加速批准诺华MET抑制剂

Tabrecta是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，最初由Incyte发现，诺华在2009年获得它的研发和推广许可。此前，FDA曾授予它突破性疗法认定和孤儿药资格，也对它的新药申请颁发了优先审评资格。

▲Tabrecta特征（图片来源：Clinical Cancer Research）

FDA的批准是基于名为GEOMETRY mono-1的2期临床试验，在这项试验中，研究人员招募了97名带有MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者。研究结果表明，无论患者先前是否曾接受过治疗，Tabrecta均能带来显著治疗效果。在初治和经治患者中，Tabrecta的总缓解率分别为68%（95% CI: 48-84）和41%（95% CI: 29-53）。两组患者的中位缓解持续时间分别是11.14个月和9.72个月。
NASH“心惊”！诺和诺德索马鲁肽2期临床试验结果积极

诺和诺德（Novo Nordisk）公司在2020年第一季度财报中表示，该公司的重磅GLP-1受体激动剂索马鲁肽（semaglutide），在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2期临床试验中获得积极结果，与安慰剂相比，在不加剧肝脏纤维化的情况下，显著消除患者的NASH组织学症状。

索马鲁肽为胰高血糖样肽-1（GLP-1）受体激动剂，GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素。目前它有两种剂型，每周一次的注射剂型（商品名为Ozempic）已在2017年获得FDA批准治疗2型糖尿病。为提高疗法依从性和获得更好长期效果，诺和诺德公司继而开发了索马鲁肽的口服剂型Rybelsus，已于2019年9月获得FDA批准。Ozempic在今年还获得批准，降低糖尿病患者的心血管风险。

在这项含安慰剂对照的2期临床试验中，总计320名NASH患者被分为4组，分别接受不同剂量的索马鲁肽皮下注射和安慰剂的治疗。这项研究的主要终点为消除NASH组织学症状，同时不加剧肝脏纤维化。试验结果表明，所有剂量的索马鲁肽治疗与安慰剂相比，都显著改善消除NASH症状的患者比例。其中，接受最高剂量索马鲁肽治疗组的患者中，58.9%患者的NASH症状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。

▲索马鲁肽治疗NASH的临床试验设计和结果（图片来源：诺和诺德公司官网）

同时，接受索马鲁肽治疗的患者在肝纤维化指标方面也得到了改善，转氨酶等肝功能指标也得到了显著改善。

索马鲁肽目前还在一项2期临床试验中，与吉利德科学（Gilead Sciences）公司的在研疗法乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat和法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor联用，治疗NASH患者。这项试验有望近期获得结果。而诺和诺德使用索马鲁肽治疗肥胖症的STEP临床项目也将在未来几个月开始汇报结果。

靶向遗传性心脏病！BioMarin、DiNAQOR开发新型基因疗法

BioMarin公司宣布与基因疗法公司DiNAQOR达成一项临床前合作和许可协议，以共同开发治疗罕见遗传性心肌病变的新型基因疗法，其中包括DiNAQOR公司的首款候选药物DiNA-001，用于治疗MYBPC3相关肥厚性梗阻型心肌病（HCM）患者。

DiNAQOR公司致力于为心脏病患者提供新型治疗方案，该公司的基因疗法可以安全地将基因治疗方案递送到心肌，确保心脏细胞中转基因的表达，并限制药物对其他器官的影响。HCM是最常见的遗传性心脏病之一，据新闻稿中统计数据显示，全世界约有50万患者被诊断患有HCM。高达60%的HCM病例为遗传性疾病，其中40%为MYBPC3基因突变病例，该基因编码心肌肌球蛋白结合蛋白C（MyBP-C）。HCM患者出现心力衰竭和危及生命的心律失常的风险增加。目前该疾病还没有已批准的治疗方案，侵入性手术或心脏移植可能是治疗晚期疾病患者的唯一选择。

▲DiNAQOR公司研发管线（图片来源：DiNAQOR公司官网）

根据协议条款，DiNAQOR将获得一笔未公开的预付款，并有资格获得潜在的开发、监管和商业里程碑付款，以及就所开发产品在未来的销售额分成。除了开发DiNA-001，两家公司还将合作开发DiNAQOR的其他几个项目，BioMarin可以选择延长许可，以便在类似条款下获得额外的项目。为了体现双方长期的合作的承诺，BioMarin正在同时投资DiNAQOR公司。

给药时间从几小时缩至几分钟！FDA批准强生多发性骨髓瘤疗法创新剂型

强生旗下杨森（Janssen）公司宣布，美国FDA已批准其新型daratumumab皮下制剂Darzalex Faspro（daratumumab和重组人透明质酸酶），治疗多发性骨髓瘤患者。Darzalex Faspro可以在大约3到5分钟内给药，与Darzalex相比，将患者的给药时间从几小时缩短到了几分钟。新闻稿指出，Darzalex Faspro是唯一一款被批准治疗多发性骨髓瘤患者的皮下注射CD38单抗。

Daratumumab能以高亲和力的方式，特异性识别在多发性骨髓瘤恶性浆细胞上高表达的CD38，进而通过多种免疫介导机制来诱导肿瘤细胞的死亡。自从在2015年问世以来，这款新药已经多次获得FDA批准扩展治疗多发性骨髓瘤患者的适用范围。Darzalex Faspro是由daratumumab和Halozyme Therapeutics公司基于Enhanze药物递送技术开发的重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）组成的固定剂量复方，rHuPH20可以降解体内的透明质酸，以帮助皮下注射药物的渗透和吸收。

该申请的获批是基于一项3期临床研究COLUMBA和一项2期临床研究PLEIADES取得的积极结果。Darzalex Faspro在COLUMBA试验中，与静脉注射Darzalex的总缓解率（ORR）相比达到非劣效性标准，分别为41%和37%。其给药相关不良事件（ARRs）也减少了近三分之二，分别为13%和34%。在PLEIADES研究中，Darzalex Faspro与硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）联合使用，在新诊断的不适合移植的患者中观察到了客观缓解。此外，在已接受过前期治疗的复发或难治性患者群体中，它与来那度胺和地塞米松（D-Rd）的联合治疗也观察到了客观缓解。

显著改善常见白血病患者PFS！PI3Kδ抑制剂/CD20抗体组合疗法3期试验提前收工

TG Therapeutics公司宣布，其创新口服PI3Kδ抑制剂umbralisib联合CD20抗体ublituximab（U2），在治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）初治患者的3期临床试验UNITY-CLL的中期分析中，达到了无进展生存期（PFS）的主要研究终点。经独立数据安全监查委员会（DSMB）的审查，建议提前结束该试验。该公司预计在今年年底递交监管申请。

TG Therapeutics公司开发的umbralisib是一款新一代PI3Kδ抑制剂。它对PI3Kδ的特异性优于其它PI3Kδ抑制剂，不会对PI3γ产生抑制。而且它能够通过抑制名为CK1-ε的蛋白，防止扰乱调节性T细胞的功能，从而提高药物的耐受性。它曾获得FDA的突破性疗法认定，治疗边缘区淋巴瘤患者。Ublituximab是一种新型的糖工程化单克隆抗体，可靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的一个独特表位。

▲Ublituximab结合CD20分子上的独特表位（图片来源：TG Therapeutics公司官网）

UNITY-CLL是一项全球性、随机、含对照组的3期临床试验，在复发/难治性初治CLL患者中比较ublituximab与umbralisib联用，或ublituximab与obinutuzumab和苯丁酸氮芥联用的疗效与安全性。该试验的中期分析显示，ublituximab联合疗法已达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点。该试验的详细数据预计将在今年年底的医学会议上公布。

扩展一线维持治疗卵巢癌患者范围！奥拉帕利组合获FDA批准

阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）联合宣布，双方开发的重磅PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）获FDA批准扩展适应症，与bevacizumab联用作为一线维持疗法，治疗接受铂基化疗后进入完全或部分缓解的卵巢癌患者。这些患者的肿瘤属于同源重组缺陷阳性（HRD+），定义为含有有害BRCA基因突变，和/或基因组不稳定性（genomic instability）。这是几周来第二款PARP抑制剂获得FDA批准扩展一线维持治疗卵巢癌患者的范围。

Lynparza是一款“first-in-class”PARP抑制剂，它靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死“原理，在杀伤癌细胞的同时，不影响健康细胞。它于2014年12月首次被FDA批准，用于治疗携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者。2018年8月，奥拉帕利（商品名利普卓）也在中国获批上市，成为首个在中国问世的卵巢癌靶向新药。去年11月，它获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，用于携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，这些患者在接受铂基化疗之后获得缓解。

PARP抑制剂最初被认为只在携带BRCA基因突变的癌症患者中有效，然而近年来的研究表明，它们在不携带BRCA基因突变的癌症患者中也能产生疗效。这一批准是基于名为PAOLA-1的随机双盲临床试验的结果。在这一研究中，卵巢癌患者接受奥拉帕利+bevacizumab或安慰剂+bevacizumab的治疗。Bevacizumab是一款VEGF-A抑制剂，它是治疗这类患者的标准疗法。

试验结果表明，在携带HRD阳性肿瘤的387名患者中，奥拉帕利组合疗法治疗组的中位无进展生存期达到37.2个月，对照组这一数值为17.7个月（HR=0.33，95% CI：0.25-0.45）。患者的总生存期（OS）数据尚未成熟。

礼来“不限癌种”RET抑制剂获FDA批准，治疗非小细胞肺癌等3类癌症

日前，美国FDA加速批准礼来（Lilly）公司旗下Loxo Oncology公司开发的RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）上市，治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、髓样甲状腺癌（MTC）和甲状腺癌这三种癌症。这些患者肿瘤的RET基因出现融合或者突变。Retevmo是第一个被批准专门用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。

RET基因变异包括基因融合和激活性点突变，它们可以导致RET信号通路过度激活，细胞生长不受控制。RET基因融合出现在2%的非小细胞肺癌，10-20%的甲状腺癌和少数其它癌症类型中。而激活性RET点突变出现在60%的髓样甲状腺癌患者中。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此这些癌症对RET抑制剂非常敏感。

Retevmo是一种RET激酶抑制剂，它可以阻断RET的活性，帮助阻止癌细胞生长。开始治疗前，患者必须使用实验室检测确定RET基因出现变异。Retevmo不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性抗性。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定和孤儿药资格，其新药申请也获得了优先审评资格。

FDA的批准是基于Retevmo在一项治疗三种类型癌症患者的临床试验结果。在105例既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者中，患者的客观缓解率（ORR）为64%。在获得缓解的患者中，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。这一试验还对39例初治RET融合阳性NSCLC患者进行了疗效评价。这些患者的ORR为84%。对于58%获得缓解的患者的缓解持续时间至少为6个月。

在12岁及以上携带RET突变的MTC成人和儿童患者中，55例经治患者的ORR为69%，76%获得缓解的患者缓解持续时间至少为6个月。在88例初治患者中，ORR为73%。61%获得缓解的患者缓解持续时间至少为6个月。

在治疗RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者时，19例接受过放射性碘治疗和至少一种其它疗法治疗的患者的ORR为79%，87%获得缓解的患者缓解持续时间至少为6个月。8例只接受过放射性碘治疗的患者的ORR为100%，75%获得缓解的患者缓解持续时间至少6个月。

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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