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【肺长安心】个体化联合治疗对EGFR 21L858R突变晚期NSCLC的成功尝试，患者持续PR超过2年

2020年05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

精准医学时代，基因检测成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）首诊首治的标准步骤。然而，对于年轻、基线一般情况差、肿瘤负荷高、症状明显并且有强烈治疗诉求的患者，在等待检测结果的时间内采取化疗，待结果出来再选择联合相应靶向/抗血管生成/免疫治疗，也是一种可行的策略。

【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，精益求精，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次邀请到天津医科大学肿瘤医院刘亮教授，深入探讨并分享一例伴多发骨转移的EGFR 21L858R突变晚期NSCLC，一线贝伐珠单抗+吉非替尼+化疗获得超过24个月无进展生存（PFS）的案例分析，以飨读者。

刘亮

天津医科大学肿瘤医院生物治疗科，副主任医师，副教授，硕士生导师

北京协和医学院、清华大学，博士学位

天津医科大学，博士后

美国City of Hope医学癌症中心，博士后

国家自然科学基金评审专家

中国抗癌协会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员

中国医药生物技术协会临床应用专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

天津医科大学肿瘤医院中青年创新领军人才

主持国家自然科学基金面上项目多项、国家科技支撑计划项目及重大慢性非传染性疾病防控研究项目骨干成员各1项

以第一作者发表Nature Cell Biology、Clinical Cancer Research、Cancer Research等SCI论文8篇。

抗血管生成治疗联合EGFR TKI，延长EGFR突变阳性晚期NSCLC的PFS

刘亮教授：目前，EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗选择较为丰富，除了共计三代EGFR TKI单药治疗，也有诸多抗血管生成治疗+EGFR TKI的联合治疗方法。总体而言，抗血管生成治疗联合EGFR TKI，较EGFR TKI单药显著延长了患者的PFS。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报道的RELAY研究^[1]显示，厄洛替尼联合抗血管生成药物Ramucirumab一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，患者的中位PFS延长了7个月（19.4个月 vs 12.4个月，HR=0.591，P＜0.0001）。同时，厄洛替尼联合或不联合Ramucirumab，两组T790M突变的发生率基本一致，也就是说两组患者在治疗失败后使用第三代EGFR TKI的机会是一样的。同年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，针对中国患者开展的Ⅲ期ARTEMIS（CTONG 1509）研究^[2]显示，一线贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）显著延长患者PFS达18个月，而对照组使用厄洛替尼单药仅获得11.3个月PFS（HR=0.55，P<0.001）。更令人欣喜的是，根据19del和21L858R不同突变类型分层的亚组分析显示，L858R患者接受A+T方案的PFS获益更加显著，中位PFS长达19.5个月，降低了近50%的疾病进展风险（HR=0.51），这也是目前治疗L858R患者的前瞻性临床研究中达到的最好结果。

图1. CTONG 1509研究中，一线A+T对比T，ITT人群的PFS显著延长

总的来说，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，一线加入抗血管生成治疗可以延缓EGFR TKI耐药，并且联合治疗的耐药机制和EGFR TKI单用的耐药机制类似。此外，对于以往我们认为疗效差于19del突变的L858R突变患者，A+T模式带来了突破，为这类患者提供了新的治疗选择。

贝伐珠单抗联合化疗、EGFR TKI联合化疗也可提高患者PFS，对合适的EGFR突变阳性NSCLC患者可进行三药联合的尝试

刘亮教授：在各种新型治疗手段百花齐放的今天，传统化疗仍然是抗肿瘤治疗的基石，尝试将其与不同治疗手段联合或可使患者获益更多。在既往非靶向治疗时代，我们就对NSCLC患者进行过一线贝伐珠单抗联合化疗的探索，在此后的BEYOND研究^[3]中，贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗的PFS显著延长（9.2个月 vs 6.5月），OS也显著延长（24.3个月 vs 17.7个月）。另外，EGFR突变阳性患者使用贝伐珠单抗联合化疗的PFS获益较EGFR野生型患者更多。EGFR突变阳性患者中，试验组的PFS达到12.4个月，较单纯化疗对照组显著延长了4.5个月，降低疾病进展或死亡风险73%（HR=0.27）。

图2. BEYOND研究中，A+化疗较单纯化疗显著延长患者OS

EGFR TKI联合化疗方面，2019年世界肺癌大会（WCLC）上，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授团队口头报告了一项吉非替尼联合化疗，对比吉非替尼单药，以及单纯化疗一线治疗中国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的研究^[4]。研究显示，联合治疗组的中位OS为37.9个月，为三组最长，并且较吉非替尼单药治疗的中位OS（25.8个月）显著延长，降低患者44%的死亡风险（HR=0.56，P=0.02）。

那么贝伐珠单抗+EGFR TKI+化疗，三者联合是否疗效更上一层楼呢？目前尚没有这方面的临床研究证据。但是三者的抗肿瘤机制不同，毒性谱也没有很大的重叠，因此理论上而言，三者联用可能会疗效更好，但需要密切关注毒副反应情况。临床上，对于年轻、基线一般情况差、肿瘤负荷高、症状明显并且有强烈治疗诉求的EGFR突变阳性NSCLC患者，可以尝试贝伐珠单抗+EGFR TKI+化疗。至于多种治疗手段联合的使用顺序，在等待基因检测结果的这段时间内采取化疗，待结果出来再选择联合相应靶向/抗血管生成/免疫治疗，也是一种可行的策略。

一例贝伐珠单抗+吉非替尼+化疗一线治疗伴多发骨转移的EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者的病例分享

刘亮教授：下面带来一例伴多发骨转移的EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者，一线使用A+吉非替尼+化疗，获得PFS超过2年，并且疗效评价持续部分缓解（PR）的病例分享。

图3. 该病例疗效评价

患者为47岁女性，因“腰部及左髋部疼痛2月”于2018年3月29日入院。患者既往无吸烟史，无基础疾病。就诊时，患者一般情况较差，PS评分3分。经CT、骨扫描、MRI、穿刺活检诊断为左侧肺腺癌，多发骨转移，临床分期ⅣB期；免疫组化结果：TTF-1（+），NapsinA（+），Ki-67（30%）；基因检测结果：EGFR L858R（+）。

由于患者骨痛症状明显、无法自行站立，考虑其较为年轻、治疗意愿强烈，且等待基因检测报告需要两周时间，故先采用贝伐珠单抗500mg，d1静脉点滴；培美曲塞800mg，d2静脉点滴，卡铂500mg，d2静脉点滴，1周期。患者基因检测结果为EGFR 21L858R突变，且耐受化疗，一线治疗方案：吉非替尼250mg口服，d1-21；贝伐珠单抗500mg，d1静脉点滴；培美曲塞800mg，d2静脉点滴，卡铂500mg，d2静脉点滴；每3周一次。4周期后去掉化疗，采用吉非替尼250mg口服，d1-21，贝伐珠单抗500mg，d1静脉点滴，每3周一次，进行维持治疗。期间针对患者骨痛症状进行局部放疗，症状改善明显。联合治疗期间，患者不良反应轻微可耐受，仅出现化疗常见的脱发、恶心、呕吐，给予止吐药常规处理。目前，该患者仍在治疗中，肿瘤的疗效评价仍为持续PR，PFS超过2年，骨痛症状消失，生活可自理。

刘亮教授总结：

1. A+T模式可延缓EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的耐药，尤其是21L858R突变患者，PFS获益更多。

2. A+化疗、EGFR TKI+化疗均可提高患者PFS获益，但三者联用尚缺临床研究证据，对于类似该病例的年轻、基线一般情况差、肿瘤负荷高、症状明显并且有强烈治疗诉求的EGFR突变阳性NSCLC患者，可以尝试三者联用，治疗过程中需密切关注毒副反应情况。

3. 后续该病例若出现疾病进展，T790M耐药突变的可能性较高，患者仍有望使用第三代EGFR TKI。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊

参考文献

1. Kazuhiko Nakagawa, et al. Ramucirumab/Erlotinib Significantly Improves PFS in Frontline EGFR+ NSCLC. 2019 ASCO. ABS：9000.

2. Zhou, Q. et al. ARTEMIS(CTONG 1509) : PHASE 3 STUDY OF BEVACIZUMAB WITH OR WITHOUT ERLOTINIB IN UNTREATED CHINESE PATIENTS WITH ADVANCED EGFR-MUTATED NSCLC. ESMO Congress 1–20 (2019).

3. Caicun Zhou, Yi-Long Wu, Gongyan Chen, et al. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4424.

4. W.Zhang, et al.Chemotherapy Plus EGFR-TKI as First-Line Treatment Provides Better Survival for EGFR Mutation NSCLC Patients: Update Data for NCT02148380. 2019 WCLC.