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容易忽略的罕见杀手-非小细胞肺癌之癌王肺肉瘤样癌(PSC)

2020年05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

和其他非小细胞肺癌（NSCLC）不同，肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）相对罕见，虽然属于NSCLC范畴，总体治疗原则和NSCLC一致，但恶性程度高、预后极差。尤其是晚期PSC患者，对传统化疗不敏感，接受化疗治疗的中位无进展生存（PFS）只有1~2个月，总生存时间（OS）只有半年左右，和胰腺癌等癌种相当，堪称为NSCLC中的癌王。近年来，随着多基因检测的应用，对PSC的基因组学特征有了新的认识。研究发现30%左右的患者携带驱动基因变异，这就提示这类患者有望从靶向治疗中迎来新的生机。

PSC的临床病理学特征

PSC是一类罕见的恶性肿瘤，占肺恶性肿瘤的0.1%~0.5%，兼有上皮和间叶肿瘤的特征，可以发生在多种器官，比如皮肤、骨骼、甲状腺、乳腺和肺等。PSC是一类罕见的肺恶性肿瘤的总称，属于NSCLC范畴；2004年，世界卫生组织（WHO）根据肺肿瘤病理形态学特征，规定其归属于肺恶性上皮细胞肿瘤，有了一个统一的名称，即“肺肉瘤样癌”，在2015版WHO肺肿瘤分类中，PSC的名称、诊断标准变化不大，共有5个亚型，分别为：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。目前组织学研究认为，PSC是一组起源于相同原始上皮、经上皮-间质转化（EMT）后形成的一组转化性癌。临床特征分析显示，PSC好发于老年男性，重度吸烟患者多见，男女比例约1.5:1，平均年龄65岁~75岁。研究发现，肺肉瘤样癌比普通NSCLC预后更差，死亡风险是普通NSCLC的1.6倍。

图1.肺癌分类图

图2.肺肉瘤样癌比其他NSCLC预后更差

近年来，随着二代测序技术的应用，逐步开始对PSC的分子特征进行探索。2017年发布在JTO杂志的一项研究，前瞻性的采用全基因组测序平台（CGP）对15867例NSCLC患者进行分析，其中125例患者为PSC。在PSC患者中，CGP检测发现每个肿瘤的中位基因变异数为5个，99%的肿瘤检测到至少携带一个基因变异。最常见的变异基因包括TP53（突变率73.6%）、CDKN2A（突变率37.6%）、KRAS（突变率34.4%）、CDKN2B（突变率23.2%）和NF1（突变率17.6%）。此外，研究还发现有一部分（30%）PSC患者携带美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐检测的基因变异，包括MET（17/125，13.6%）、EGFR（8.8%）、BRAF（7.3%）、HER2（1.6%）和RET（0.8%）。然而，研究未检测到ALK、ROS1、RET、NTRK等融合基因变异。17例MET变异的患者，主要表现为MET exon14跳跃突变（15例，同时有1例合并MET扩增）、MET扩增（1例）和H1049L（1例）。由于样本量和检测手段的不同，在一些研究中，MET exon14跳跃突变在肺肉瘤（PSC）中的发生率可高达3%~31.8%。

PSC的靶向治疗现状和展望

近年来，越来越多的研究发现，MET exon14跳跃突变可以成为PSC的主要治疗靶点。2015年，刘学文等通过高通量测序及针对MET基因的靶向测序，在36例PSC患者中发现了8例（发生率约22%）MET exon14跳跃突变。通过细胞实验证实应用MET抑制剂或siRNA能有效抑制MET exon14跳跃突变介导的下游信号激活和突变肿瘤细胞（Hs746T及H596）的生长、增殖，研究同时报道了1例MET exon14跳跃突变PSC患者接受MET抑制剂治疗获得完全缓解。

2018年，Li等在77名PSC患者的研究中显示，对比驱动基因阴性患者，MET exon14跳跃突变阳性的晚期PSC患者疾病进展的速度更快。在随访期内，两组患者的中位PFS为：尚未到达 vs. 3.97个月（P=0.017）。MET exon14跳跃突变的存在，使原本就恶性程度较高的PSC，治疗处境更加艰难。

既然MET exon14跳跃突变在PSC中发生率如此之高，预后更差，科学家自然会开始探索MET抑制剂对MET exon14跳跃突变PSC的疗效，但非常遗憾的是，也许是因为PSC预后太差，担心影响整体MET exon14跳跃突变人群的疗效从而影响整体试验结果，在MET抑制剂三驾马车中，只有中国自主研发的MET抑制剂沃利替尼纳入了高达36%的PSC患者，因此也只有这个研究能够较客观反映出MET抑制剂对MET exon14跳跃突变PSC的疗效。

图3.MET抑制剂注册临床研究入组情况

这项2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布的沃利替尼国内Ⅱ期注册临床研究（NCT02897479）最早的设计是只针对MET exon14跳跃突变PSC患者，后来才扩大到MET exon14跳跃突变其他NSCLC人群，因此该研究有接近40%患者是PSC患者，所有入组的患者中超过90%是Ⅳ期患者，所有患者中超过1/4患者合并脑转移，应该说是NSCLC中肿瘤负荷和恶性程度最高的那部分患者。

结果显示，沃利替尼治疗化疗失败或不适合化疗的MET exon14跳跃突变且EGFR/ALK/ROS-1阴性、既往未接受过MET抑制剂治疗的PSC（n=13）或其他NSCLC（n=23）患者，总体客观缓解率52.8%，疾病控制率达94.4%，且耐受性良好，因此我们期待2020年ASCO是否会公布该研究PSC亚组数据，PSC患者的PFS能否首次突破半年仍存悬念。

与此同时，我们注意到，一项联合MET抑制剂Capmatinib和免疫制剂 Spartalizumab（n=270）的研究正在进行中，我们期待这个研究未来对MET exon14跳跃突变尤其是PSC有好的研究结果。

总体而言，PSC是一类独特亚型的NSCLC，采用传统化疗疗效有限，患者预后较差，中位PFS只有1~2个月，而总体OS只有半年左右。近年来，随着多基因检测应用，发现30%左右的PSC携带可靶向的驱动变异，包括MET exon14跳跃突变、BRAF突变等。MET exon14跳跃突变最常见于PSC，对于MET exon14跳跃突变的PSC患者，MET抑制剂总体数据不多，只有沃利替尼显示了初步疗效。未来随着靶向联合免疫治疗研究进展，PSC是否会迎来春天？

参考文献

1. 刘雷等. 肺肉瘤样癌的诊治现状. 中国肺癌杂志2018年12月第21卷第12期。

2. Schrock AB, Li SD, Frampton GM, et al. Pulmonary sarcomatoid carcinomas commonly harbor either potentially targetable genomic alterations or high tumor mutational burden as observed by comprehensive genomic profiling. Journal of Thoracic Oncology. 2017 Jun;12(6):932-942

3. Baldovini C, Rossi G, Ciarrocchi A. Approaches to Tumor Classification in Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma. Lung Cancer (Auckl). 2019 Dec 5;10:131-149.

4. Liu X, Jia Y, Stoopler MB, et al. Next-Generation sequencing of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals high frequency of actionable MET gene mutations. J Clin Oncol. 2015 Jul 27.

5. 沃利替尼治疗MET外显子14跳变非小细胞肺癌患者的Ⅱ期研究：初步疗效和安全性结果. 摘要5707，2019 CSCO.

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责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Mice