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【2020 AACR】新的免疫联合治疗策略层出不穷

2020年04月28日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

受全球COVID-19疫情影响,美国癌症研究协会(AACR)今年决定不举办线下年会,改为两次AACR在线年会。美国东部时间2020年4月27日上午9点,AACR在线年会Ⅰ正式拉开帷幕。在4月27日“免疫治疗临床试验1”专场上,有5项最新研究结果公布,【肿瘤资讯】特做整理报道。

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CT031——COM701单药疗法或联合纳武利尤单抗在晚期实体瘤患者中表现出初步的抗肿瘤活性

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研究背景

COM701是一种first-in-class的免疫检查点抑制剂(ICI),与含脊髓灰质炎病毒受体相关的免疫球蛋白结构域(PVRIG)具有高亲和力,可阻断其与配体PVRL2的相互作用并可以通过DNAM/TIGIT轴调节T/NK细胞活性。在临床前研究中,单独抑制PVRIG以及与抗PD-1和/或TIGIT结合使用均会抑制肿瘤的生长,并在微环境中激活T细胞,从而产生抗肿瘤反应。

研究方法

该研究共招募了28例患者,涵盖多个瘤种,入组患者均为既往接受标准治疗(允许既往接受免疫治疗)后失败的转移性实体瘤患者,ECOG评分为0-1分。研究分为2组,A组和B组分别为16例和12例患者。在设计上又分为混合加速研究(A组为第1个4剂量队列)和3+3研究组(A组的5-8队列和B组的所有队列)。

在A组中,患者接受COM701单药治疗的剂量分别为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10 mg/kg(静脉滴注,每3周1次)和20 mg/kg(静脉滴注,每4周1次)。在B组中,患者接受COM701的剂量为0.3、1、3 mg/kg,联合纳武利尤单抗360mg(静脉滴注,每3周1次,每个剂量组3个患者),3例患者接受COM701 10mg/kg联合纳武利尤单抗480mg(静脉滴注,每4周1次)。

研究结果

数据截止日期为2020年1月23日。既往接收抗肿瘤治疗的中位治疗线数:A组为7(范围2~15),B组5(范围2~9)。在任何剂量组中均未报告剂量限制性毒性(DLT),整体治疗耐受性良好,没有受试者因毒性而中断治疗。A组中最常见的治疗期间出现的不良事件(TEAEs)为疲劳(46%)、恶心(31%)和焦虑(23%),全部1~2级。在B组中,≥4例患者中出现了贫血、下肢浮肿、皮疹和疲劳,多数为1~2级(88%)。

疗效方面,在A+B组中,部分缓解(PR)+疾病稳定(SD)的患者比例为57%(16/28)。值得注意的是:A组中1例患者接受COM701(20mg/kg,Q4W)治疗>15周的原发性腹膜癌患者上被确定为PR;B组中1例MSS-CRC患者接受COM701(0.3mg/kg)联合纳武利尤单抗(360mg)治疗的患者为未确定的PR,该患者接受治疗的总时长>34周。在28例患者中,11例仍在继续接受治疗,包括3例未进行第一次影像学评估的患者。

研究结论

COM701单药疗法,或与纳武利尤单抗联合,在先前接受过多线治疗的多种晚期或转移性实体瘤患者中具有良好的耐受性,COM701表现出初步的令人鼓舞的抗肿瘤活性,作为单药疗法及与纳武利尤单抗联合治疗难治性肿瘤显示了客观缓解性(包括原发性腹膜恶性肿瘤和MSS-CRC)。

CT032——观察mRNA-2416单药或联合度伐利尤单抗瘤内注射用于晚期恶性肿瘤患者的1/2期、开放标签、多中心、剂量递增和疗效的研究

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研究背景

尽管PD-1/PD-L1抑制剂对许多实体和血液恶性肿瘤患者是一种有效的治疗方法,但在大多数患者中,不足以引起肿瘤消退。最佳的T细胞反应需要T细胞受体激活和共刺激,这可以通过连接肿瘤坏死因子受体家族成员(例如OX40)来提供。在可识别抗原存在的情况下,OX40L与OX40的结合促进CD4+和CD8+ T细胞的扩增,增强记忆反应并抑制调节性T细胞功能。mRNA-2416是一种新型的基于mRNA的脂质纳米颗粒治疗剂,可表达野生型人OX40L,在临床前研究中观察到鼠mRNA-2416替代物的抗肿瘤活性,且其与抗PD-L1单抗的协同作用(未发表)。本研究报告了在具有可测量病灶的实体瘤患者中瘤内注射mRNA-2416单药疗法的首次人体研究结果。

研究方法

本研究在局部晚期、复发性或转移性实体恶性肿瘤或淋巴瘤患者中评估mRNA-2416的安全性和有效性,研究采用标准的“3+3”Ⅰ期研究剂量递增标准,患者每2周最多可服用12剂mRNA-2416。在治疗前后收集肿瘤活检样品,并通过定量免疫荧光(QIF)和RNA测序进行评估,以观察OX40L表达情况和治疗后的免疫反应。

研究结果

截至2019年11月13日,已经以1-8mg的4种剂量水平治疗了39例患者。患者接受mRNA-2416治疗普遍耐受良好,未出现剂量限制性毒性。39例患者中有6例出现了3级治疗相关不良事件。通过RECIST标准,在14例最佳疗效为疾病稳定的患者中,6例疾病稳定时间≥14周,4例患者有肿瘤的缩小。

通过QIF对瘤内注射的病灶进行的配对活检分析显示,治疗后OX40L蛋白表达增加,且治疗后T细胞比例升高。在许多患者中观察到治疗后促炎性基因表达的激活,包括溶细胞活性评分提高,PD-L1表达升高以及预示抗PD-1/PD-L1反应的T细胞炎症基因表达的激活。这些发现是在接受长疗程治疗或肿瘤缩小的患者中观察到的。

研究结论

当作为单一疗法时,瘤内注射mRNA-2416在所有剂量水平上都是可耐受的,对接受治疗后的肿瘤组织分析表明OX40L蛋白表达增加,PD-L1水平升高和促炎活性增强。结合观察到的临床前体内与PD-L1抑制的协同作用,这些数据支持进一步研究评估实体瘤肿瘤内注射mRNA-2416治疗与抗PD-L1抑制剂durvalumab联合治疗的疗效,这是本研究的B部分正在进行的内容。

CT033——帕博利珠单抗联合GX-188E治疗HPV-16和/或18阳性的晚期宫颈癌患者的Ⅱ期研究期中分析结果

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研究目的

KEYNOTE-158研究结果显示,帕博利珠单抗治疗肿瘤PD-L1表达(CPS≥1)的化疗中或化疗后进展的复发或转移性宫颈癌的患者的客观缓解率(ORR)为14.3%,基于此研究结果,美国FDA于2018年批准了帕博利珠单抗用于这部分患者的治疗。帕博利珠单抗联合靶向HPV-16和18型DNA疫苗GX-188E有望显示出协同的抗肿瘤作用,推测可能是由GX-188E DNA疫苗诱导的抗原特异性CD8+ T细胞应答引起的。本次期中分析的目的是评估该联合治疗方案的初步的抗肿瘤疗效、安全性和耐受性。

研究方法

在此项前瞻性、开放性的Ⅱ期研究中,纳入无法手术的、HPV-16和/或18型阳性的晚期或转移性宫颈癌患者。患者ECOG PS评分为0-1,既往接受所有可采用的标准治疗[包括手术、化疗和放射治疗,或拒绝治疗(≥2线)]后失败的患者。患者在第1、2、4、7、13、19和46周共7次接受肌肉注射GX-188E 2mg治疗,每2周一次静脉帕博利珠单抗 200mg,持续治疗2年或直至疾病进展。

研究结果

在接受治疗的24例患者中,有22例患者的抗肿瘤效果可评估。这部分患者中位年龄为52岁(范围为27~68岁),37.5%为ECOG PS评分1分。数据截至2019年12月11日,中位随访时间为5.3个月(范围:0.9~16.3个月),患者接受治疗的ORR为45.5%,包括5例完全缓解(CR)和5例PR。此外,1例患者在第14周出现SD。患者的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月(范围:1.7~未达到),中位缓解持续时间(DoR)和中位总生存时间(OS)未达到。与帕博利珠单抗单药治疗相反,联合治疗在PD-L1表达阴性患者中显示出了治疗效果。

安全性方面,54.2%的患者发生了1~2级治疗相关不良事件,12.5%的患者发生了3~4级治疗相关不良事件。按系统器官分类,最常见的与治疗有关不良事件是胃肠道(20.8%)和呼吸、胸腔和纵隔(16.7%),这与帕博利珠单抗单药治疗相似。

研究结论

无论PD-L1的表达如何,帕博利珠单抗联合GX-188E较帕博利珠单抗单药疗法在宫颈癌患者治疗中显示出更高的反应率。联合治疗的安全性是可控的,并且与帕博利珠单抗单药治疗相似。进一步的抗肿瘤反应和抗原特异性免疫反应将在更多的有或没有PD-L1表达的患者中进行。

CT034——WNT974联合spartalizumab在晚期实体瘤患者中应用的Ⅰ期临床研究

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研究背景

Porcupine抑制剂WNT974在临床试验中显示出可以抑制Wnt通路。Wnt信号传导失调与免疫治疗耐药性有关,这表明WNT974可能与检查点抑制剂具有协同作用。 Spartalizumab是一种αPD-1单克隆抗体,在实体瘤中显示出临床活性。

研究方法

本研究是开放标签的Ⅰ期临床研究(NCT01351103),为联合治疗的剂量递增实验。受试者为晚期实体瘤成年患者,接受WNT974±spartalizumab治疗。符合研究纳入条件的患者包括黑色素瘤(包括葡萄膜)、肺鳞状细胞癌、右颈部鳞状细胞癌、食管鳞癌、宫颈鳞癌和三阴性乳腺癌患者。黑色素瘤、肺鳞状细胞癌、右颈部鳞状细胞癌患者必须先前对αPD-1治疗具有最佳的反应;其他患者既往未接受过αPD-1治疗或治疗后出现原发耐药。

WNT974为每日1次口服给药,以28天为1周期(2.5~10 mg,第1周期的第1-8天或第1-4周期的第1-15天);spartalizumab的剂量为400 mg静脉注射,每4周重复。研究的目的是确定WNT974联合spartalizumab的最大耐受剂量(MTD)/推荐扩展剂量(RDE)、安全性、药代动力学(PK)、药效学和联合治疗的活性。

研究结果

截至2019年9月2日,研究共招募了27例患者,最常见的肿瘤类型是非葡萄膜黑色素瘤(n=8),三阴性乳腺癌(n=7)和葡萄膜黑色素瘤(n=5),63%的患者既往接受过αPD-1单抗治疗。27例患者中,有24例已经停药(18例由于疾病进展,67%),正在接受治疗的患者为3例。

WNT974联合spartalizumab的PK参数与先前的单药数据一致。在2例患者中报告了剂量限制性毒性:1例为创伤后发生的2级脊柱压缩性骨折,1例为3级的关节痛。78%的患者经历了治疗相关不良事件,最常见的是甲状腺功能减退(19%);4例(15%)出现7种可疑相关的3/4级不良事件(关节痛、房颤、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖、低钠血症和斑丘疹)。1例(4%)三阴性乳腺癌患者疗效为PR,11例(41%)为(SD),13例(48%)出现疾病进展(PD);2例反应未知。9/17(53%)的SD患者是既往αPD-1原发难治患者。有4例患者接收治疗>24周。所有葡萄膜黑色素瘤(n=5)的患者均患为SD。

在研究的所有剂量水平下,皮肤AXIN2抑制作用评估均证实了porcupine抑制作用的有效性。在接受治疗后肿瘤体积减小最多的患者肿瘤中检测到免疫标记物mRNA的增加,其中包括1例为具有高基线AXIN2表达且目标病灶直径总和减少达42%的αPD-1原发性难治性黑素瘤的患者,该患者在截止日期48周时仍在研究中。

研究结论

WNT974联合spartalizumab治疗耐受良好,MTD/RDE尚未确定。初步数据表明,阻断Wnt信号传导可能使某些患者对检查点抑制产生反应。

CT035——TP53异常与免疫浸润有关,并与flotetuzumab对急性髓细胞性白血病的治疗反应相关

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研究背景

急性髓细胞性白血病(AML)是一种分子和临床异质性疾病。TP53突变和17p(TP53)缺失发生在37~46%的具有不良风险细胞遗传学的AML病例中,并与原发性诱导衰竭(PIF),复发的高风险和预后不良有关。在本研究中,旨在确定TP53异常是否为可识别的可能受益于免疫疗法的患者亚组。

研究方法

研究者使用以下转录组数据集和患者群组(C)进行计算机分析和湿实验室分析:1)癌症基因组图谱(TCGA:162位成年AML患者,其中13位具有TP53突变);2)临床试验Beat AML Master Trial(281例成年AML患者,其中17例具有TP53突变);3)HOVON(618例成人AML患者,其中14例具有TP53突变);4)从TP53野生型AML(博洛尼亚系列)患者中提取24个诊断性骨髓(BM)样品;5)从有TP53突变的AML患者中获得了36例诊断性BM样本(Studien Allianz Leukämie[SAL]系列);6)从患有复发/难治性(R/R)AML的患者(10例TP53突变和/或17p缺失的患者)中提取了30份BM样品,这些样品接受了CD123×CD3双特异性DART分子flotetuzumab(NCT02152956)的免疫治疗。使用Pan-Cancer IO 360 Panel(NanoString Technologies,西雅图,华盛顿州)分析微环境免疫基因表达谱(湿实验室队列,C4和C5)。免疫细胞类型特异性和生物学活性签例得分的计算方法是最近发布的(JITC 2017; 5:18)。

研究结果

与具有良好风险和中等风险分子特征的TCGA-AML病例(C1)相比,所有具有TP53突变的患者均表现出高水平的免疫浸润,包括与适应性免疫反应和干扰素(IFN)-γ相关的基因显性肿瘤微环境(TME)和较高的肿瘤突变负担(TP53突变和TP53野生型AML患者的平均突变分别为14 vs 10;P=0.02)。同样,在17例(94%)TP53突变的Beat AML病例(C2)中,有16例表达高水平的IFN信号分子、CD8和细胞毒性标记物(GZMB)。与TP53野生型AML(C4)相比,来自TP53突变AML(C5)的原发性BM样品显示更高水平的CD8A、细胞衰老标志物(EOMES,KLRD1,HRAS)、IFN-γ诱导型基因(IRF1)和阴性免疫检查点,包括LAG3、IDO1、PD-L1和VSIR(VISTA)。有趣的是,R/R AML(C6)的10例患者出现TP53异常,评估免疫基因谱的6例患者中有5例具有免疫浸润性TME。

在TP53异常患者中,对flotetuzumab的ORR为40%(2例CR,1例CRh和1例形态学无白血病的患者)。 BM损伤总体减少平均为42%,3例患者病情稳定。患者的中位OS为3.5个月(范围1.25~1.25),优于大型AML系列(如HOVON)中TP53突变的PIF病例的生存估计值(C3;中位OS=1.16个月)。

研究结论

此项研究提供了证据,证明AML的IFN-γ优势的免疫亚型与TP53异常之间存在相关性。在该患者亚组中看到的ORR鼓励对该免疫治疗方法的进一步研究。

参考资料

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/session/852

责任编辑:Zack
排版编辑:Zack

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