来源：肿瘤资讯
1976年，Nowell[1]在《Science》发表文章提出“肿瘤细胞进化”的概念。肿瘤通常起源于一个正常细胞的恶变。这个癌变的细胞由于基因组的不稳定性和肿瘤微环境的作用在传代过程中会不断进化，即不断有新的基因突变产生。这是同一瘤体内异质性产生的根源。2012年，Timothy[2]等把瘤内异质性比喻为一棵不断生长的树。“树干”由占主导地位的驱动基因突变构成，其遗传信息存在于每个肿瘤细胞中，定义靶向治疗药物的敏感性和原发耐药；不同“树枝”间的基因突变谱不同，即同一瘤体内存在不同亚群，决定靶向药物的继发耐药机制由于肿瘤异质性的存在，在使用激酶抑制剂类的靶向药物后，部分癌细胞会发生通路的再激活，就导致耐药。如果再激活的通路由靶激酶的突变引起，可使用针对该靶点的新一代药物，或者联合用药；如果再激活由旁路机制引起，可选择联合旁路抑制的靶向药物。
在EGFR敏感突变但是对TKI原发耐药的患者中，人们发现，除了EGFR敏感突变，还可能存在其他EGFR突变或通路异常。包括：
1、同时存在T790M突变[3]；
2、抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突变导致PI3K/AKT通路的异常激活[4,5]；
3、与IGF1R 通路的crosstalk[6]；
4、NFκB通路的激活[7]；
5、促凋亡蛋白BIM基因多态性的缺失[8]。
上述与EGFR敏感突变同时存在的突变或通路异常导致肿瘤对TKI的敏感性下降。而且，这些异常是肿瘤细胞进化过程中的早期基因改变，即“树干”的遗传学信息。
EGFR-TKI的继发耐药机制目前认为主要分为3大类：
1、EGFR第二位点T790M突变；
2、旁路激活；
3、表型转化。
此外，仍有15%-20%的耐药机制不明。大约50%-60%的EGFR-TKI继发耐药是EGFR T790M突变导致。T790M突变所致的蛋白质空间结构异常使第一代TKI不能很好的结合到EGFR酪氨酸激酶区，阻止了TKI发挥抑制EGFR通路的作用；此外，T790M突变增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力因此T790M突变导致了对第一代EGFR-TKI的耐药。2016年， Aaron[9]等发现，T790M突变既可能是原本就存在于瘤体内的亚群，对TKI敏感的细胞凋亡后被筛选出来的，也可能是使用TKI后由于肿瘤细胞进化新出现的突变。EGFR旁路的激活包括MET、HER2扩增，PIK3CA突变、BRAF突变等， 整体约占TKI获得性耐药机制的20%。表型转化包括向小细胞肺癌转化和上皮-间质转化（EMT），这部分分别占10%和2%左右，有研究认为，RB1和TGF-β分别介导了上述表型转化。
虽然对EGFR-TKI的临床应用和耐药机制的研究近10年取得了长足进步，但仍有15%-20%第一代TKI的耐药机制不明，对耐药的根源肿瘤基因异质性的探索及治疗仍有很长的路。在目前已知的EGFR-TKI原发和继发耐药机制中，T790M突变尤其重要，因此临床上应对其检测给予关注，对于监测疗效和指导后续治疗提供更多信息。
责任编辑：king
参考文献：
1.Peter C. Nowell. The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations. Science. 1976 Oct 1;194(4260):23-8.
2.Yap TA, Gerlinger M et al. Intratumor heterogeneity: seeing the wood for the trees. Sci Transl Med. 2012 Mar 28;4(127):127.
3.Inukai M, et al. Presence of epidermal growth factor receptor gene T790M mutation as a minor clone in non-small cell lung cancer. Cancer Res2006;66:7854-8.
4.Sos ML, et al. PTEN loss contributes to erlotinib resistance in EGFR-mutant lung cancer by activation of Akt and EGFR. Cancer Res 2009;69:3256-61.
5.Engelman JA, et al. Allelic dilution obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR-amplified lung cancer. J Clin Invest 2006;116:2695-706.
6.Sharma SV, Lee DY, Li B, et al. A chromatin-mediated
reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations.
Cell 2010;141:69-80.
7.Bivona TG, et al. FAS and NFκB signalling modulate dependence of lung cancers on mutant EGFR. Nature 2011;471:523-6.
8.Gong Y, et al. Induction of BIM is essential for apoptosis triggered by EGFR kinase inhibitors in mutant EGFR-dependent lung adenocarcinomas. PLoS Med 2007;4:e294.
9.Hata AN, et al. Tumor cells can follow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growth factor receptor inhibition. Nat Med. 2016 Mar;22(3):262-9.
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