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迄今最大样本量研究结果公布，中国专家学者揭示RET融合NSCLC人群的分子、免疫特征及临床预后

2020年04月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着基因组学研究的发展，越来越多肺癌罕见突变被发现，其中包括RET融合基因。RET基因可通过融合突变的方式促进多种肿瘤的发生发展，是一类相对罕见的突变，可见于肺癌、甲状腺癌等多个瘤种。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，RET融合突变率约 1%~2%，其中以KIF5B-RET融合最为常见。近年来，针对RET融合突变，已经研发了一些较为有效的新药。然而，对于RET融合患者的临床、分子、免疫特征以及预后，仍然知之甚少。

近日，《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology，JHO，IF=8.731）发表了由广东省人民医院杨衿记教授团队牵头，联合全国13家中心，共同完成的一项针对携带RET融合NSCLC人群、中国最大的多中心回顾性研究。该研究系统地分析了RET融合NSCLC患者的分子和免疫特征，研究了分子和免疫特征与预后的相关性，并揭示了RET融合肺癌患者的免疫治疗获益情况，为该类人群更有效的临床治疗提供了新的证据。

杨衿记

肿瘤学博士、主任医师、博士生导师

广东省人民医院肿瘤中心主任、肿瘤中心肺一科主任

广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。主攻肺癌MDT与精准治疗。主持2项国家自然科学基金面上项目和1项国家科技部慢病重大项目子课题。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、IO治疗的精准化。近几年来以第一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文21篇，最高IF2017：21.466。以共同完成人获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各2次。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”奖。

中国RET融合NSCLC人群的分子、免疫特征分析

研究共纳入全国13个中心，共计129例RET融合NSCLC患者，大多数患者的TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期（n=110，85.3%）。通过NGS或者FISH法评估129例患者的RET融合基因亚型发现，其中99例（76.0%）患者为KIF5B-RET融合，24例（18.6%）为CCDC6-RET融合，其余均为相对罕见的融合亚型（图1A）。

共存基因突变谱分析显示，没有患者同时携带其他常见的靶向驱动突变。129例RET融合NSCLC患者中最常见的共存突变为TP53突变（38%）和SETD2（9%）突变（图1B）。

基于1021个基因的Panel检测发现，RET融合NSCLC患者的肿瘤突变负荷（TMB）范围为1.4～25.9 muts/Mb，TMB中位值为5.8 muts/Mb。同时研究发现，肿瘤组织的TMB状态与ALK和ROS1融合突变没有显著差异（图1C）。

研究同时分析了患者肿瘤组织的PD-L1的表达水平，发现25%的患者为PD-L1高表达（≥50%），45%的患者为中等表达（1～49%）（图1D）。

图1.中国RET融合NSCLC患者的分子、免疫特征

分子特征与预后的相关性分析

截止文章撰写时，129例RET融合NSCLC患者中，共有45例晚期患者具有完整的总生存期（OS）和治疗相关信息，因而被纳入本次分析。

研究结果显示，45例患者的中位OS为20.3个月（95%CI：8.4～49.2）。对比不同RET融合亚型患者的OS，发现KIF5B-RET融合与非KIF5B-RET融合患者的OS无显著差异，中位OS分别为18.4个月和20.3个月（HR=1.272，95%CI：0.51～3.18，P=0.5762，图2A，2B）。

同时TP53突变共存患者相对于TP53野生型患者，中位OS更短，两类患者的中位OS分别为18.4个月和24.8个月（HR=2.099，95%CI：0.93～4.76，P=0.0451，图2C）；尤其是伴随TP53功能缺失型突变的患者，其中位OS更短，只有10.2个月（HR=3.038，95%CI：1.10～8.42，P=0.0041，图2D）。

图2.分子特征与预后的相关性

免疫特征与预后的相关性分析

此外，研究者通过应用免疫组库检测技术，对晚期患者的外周血（n=19）和组织样本（n=22）进行检测，从免疫组库特征（TCR）分析中发现，外周血TCR的Shannon index（外周血T淋巴细胞多样性）和OS呈负相关（P=0.014, Spearman r=-0.727）。具有低的B-Shannon index或者高的B-Clonality（肿瘤浸润T淋巴细胞寡克隆性）患者，其OS更长（图3）。

图3.免疫特征与预后的相关性

RET融合NSCLC患者接受不同治疗的临床结果

在确诊后，45例患者分别接受了靶向RET的多重激酶抑制剂（MKIs，n=19）、免疫检查点抑制剂（ICIs，n=11）和化疗（n-29）。数据截止时，由于药物在国内上不可及，因此没有患者接受选择性的RET抑制剂治疗。对患者的无进展生存期（PFS）分析发现，接受3种不同治疗的患者，其中PFS无显著的差异（中位PFS ：MSIs，3.8个月；ICIs 2.5个月；化疗，3.5个月）（图4A）。

11例RET融合患者接受免疫治疗，包括4例一线应用、4例在二线应用、3例在二线后治疗中应用。10例患者可以进行疗效评估（图4），总体人群的客观缓解率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR）为60%。结合患者的PD-L1表达情况进行分析，PD-L1表达阳性患者的ORR为33%（图4B）。

图4.可评估人群的疗效性分析

RET基因融合属于罕见基因，在NSCLC患者中的发生率为1~2%。尽管这类驱动基因非常罕见，但本项多中心研究通过汇总多家单位数据，进行了一个相对大样本量的回顾性分析。研究发现此类患者基因组学表现为多样性，PD-L1表达水平不一，TMB相对较低。此外，研究还探索了患者的基因突变特征以及免疫谱与预后的关系，发现携带TP53共存突变患者的预后更差；此外，TCR受体表位多样性也具有预后效果。

尽管在研究队列中，只有少数患者接受了免疫治疗，但研究提示部分患者可以从免疫治疗中获益，可以作为临床后续治疗选择。鉴于罕见突变的发生率较低，多中心联合是非常好的研究模式，可以帮助进一步明确罕见突变患者的临床、分子以及免疫学特征，进而为临床治疗决策提供了有力的证据，也为后续前瞻性临床试验设计提供思路。

研究中心

广东省人民医院杨衿记团队

华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣团队

北京大学肿瘤医院赵军团队

上海市胸科医院艾星浩团队

江苏省人民医院陈晓锋团队

陕西省人民医院白俊、安改丽团队

重庆大坪医院单锦露团队

浙江大学医学院附属第一医院王懿娜团队

西安交通大学第二附属医院杨栓盈团队

南华大学附属第二医院刘翔团队

福建省肿瘤医院庄武团队

厦门大学附属中山医院吴辉塔团队

陆军军医大学新桥医院朱波团队

（排名不分先后）

参考文献

Lu C,Dong XR,Zhao J,et al.Association of genetic and immunocharacteristics with clinical outcomes in patients with RET-rearranged non-small cell lung cancer:a retrospective multicenter study[J].Journal of Hematology & Oncology,(2020)13:37.

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack