乳腺癌和肺癌是临床上备受关注的两大常见肿瘤。近年来，随着肿瘤研究进展，晚期乳腺癌和肺癌的预后得到了较大幅度改善，晚期患者也有望取得长期生存，这就意味着这类患者已经进入慢病模式，需要长期管理。而在慢病的管理过程中，需要寻找切实可行、高效/低毒的长期治疗方案。化疗是抗肿瘤治疗中的经典治疗手段，近年来逐步兴起的口服化疗，使用方便，耐受性好，适用于长期治疗。值得一提的是，经典化疗药物长春瑞滨开发了口服剂型，并在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌“慢病化”管理中取得了较多研究进展，是兼具疗效和经济学优势的方案。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Markers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委
肿瘤呈现“慢病化”趋势，临床亟需高效/低毒的长期治疗方案
肺癌和乳腺癌属于全球范围内最受关注的两大瘤种。2018年，ACS肿瘤统计数据分析显示，肺癌和乳腺癌的死亡率已呈明显的逐年下降趋势。2018年5月，Lancet上报道了中国乳腺癌最新调查结果显示，10年间，乳腺癌患者5年生存率提高了近十个百分点；此外，近几年来，肺癌的5年生存率也取得大幅度提高。肿瘤与其他“慢病”具有较多相似的风险因素，包括吸烟、饮酒、高胆固醇、高血压、不健康饮食、缺乏运动和肥胖等。目前，肿瘤已经被WHO纳入4种主要的慢性非传染性疾病。
晚期肺癌和乳腺癌的治疗目标共通，即带“瘤”长期生存，改善生活质量。近年来，晚期肺癌的治疗取得了巨大进展。过去，一旦确诊晚期肺癌，预后非常差，多数患者存活时间不超过一年。而目前，随着三代靶向药物的问世，晚期患者的生存期已经延长至3年多。而对于晚期乳腺癌而言，患者发病年龄较肺癌更年轻，很大一部分患者得益于新靶点、新作用机制药物的作用，生存期大大延长。这就意味着临床诊疗中，晚期肺癌和乳腺癌患者的生存时间明显延长，这部分晚期患者需要考虑利于长期管理的诊疗策略。
对于晚期肺癌和乳腺癌的治疗，目前都已经进入慢病化长期管理的方向，需要社会各方面的密切合作。NCCN指南指出，肿瘤慢病化管理的关键是坚持长期治疗，其中依从性管理是关键，依从性好坏可以直接影响患者的长期生存。因此，对于晚期肺癌和乳腺癌的管理，寻找高效低毒又方便可行的治疗方案有望实现长期治疗，而规范化的长期治疗是患者长期生存的根本保证，能够为提高患者的生活质量保驾护航。
口服化疗“Match”肿瘤慢病的长期治疗
抗肿瘤治疗包括外科手术、放疗、化疗、靶向、内分泌治疗、免疫治疗和姑息治疗等多种治疗手段，其中哪些才是“Match”肿瘤慢病长期治疗的方法呢？不难发现，化疗作为肿瘤治疗的基石，是肿瘤慢病长期治疗的重要手段之一。
以晚期乳腺癌为例，尽管乳腺癌分子分型的研究已日渐透彻，但无论何种分子分型的患者，化疗都是不可取代的全身治疗经典策略。近年来，化疗药物已经开发出口服剂型。相比于传统静脉化疗，口服化疗具有诸多优势，患者可以居家服用，不改变生活习惯，不仅提高患者生活质量，亦节约了社会医疗资源，使得医护人员有精力救治更多患者，有望成为未来的发展趋势。
一项在乳腺癌患者中进行的口服化疗接受度的调查，入组了164例既往接受静脉化疗和60例既往接受口服化疗的乳腺癌患者，结果显示，在疗效相当的情况下，大多数患者更倾向于选择口服化疗。此外，一项来自两个乳腺癌一线治疗的Ⅱ期临床研究汇总分析结果显示，口服化疗可使患者身心更趋于正常状态，相比静脉化疗可以提高患者生活质量。对转移性乳腺癌患者是否愿意接受口服化疗的一项问卷调查显示，患者更愿意选择口服化疗，且居家治疗方便，因此更容易长期坚持。在中国，女性乳腺癌日趋年轻化，考虑到年轻女性担负工作及对自由生活的追求，口服化疗更为可行。
图. 口服化疗可使身心更趋于正常状态，提高患者生活质量
在晚期肺癌的治疗上，尽管目前分子靶向药物和免疫治疗进展颇多，但化疗仍为晚期NSCLC患者的标准治疗策略。在晚期NSCLC患者中进行的一项交叉设计研究中，对患者静脉输注长春瑞滨或口服长春瑞滨联合卡铂治疗方案的倾向性进行了评估。患者随机分配先后接受2周期口服长春瑞滨联合卡铂和2周期静脉长春瑞滨联合卡铂，完成4周期联合化疗后未进展的患者，自行选择后续2周期治疗的联合方案。结果显示，74%的患者后续选择口服长春瑞滨联合卡铂治疗，因其毒副作用更低，对患者日常生活影响更小。
图. 口服化疗是大多数晚期NSCLC患者倾向的选择
维持治疗的理念早在白血病治疗中被提出，而后在非小细胞肺癌和肠癌等实体肿瘤治疗中陆续得到认可。在接受规范的一线化疗（通常6~8个周期）后达到疾病控制（包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定）的晚期乳腺癌患者，通过维持治疗延长药物治疗时间，控制肿瘤进展，达到缓解症状，改善生活质量，可以达到提高无进展生存期（PFS）的目的。中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识（2018版）指出，维持治疗需要兼顾疗效、安全性与经济因素。维持治疗包括原方案维持，原方案部分药物维持及换药维持。其中，联合化疗有效的患者，因不良反应不能耐受继续联合，可选用方案中的单药维持，这也是目前临床上较为常见的方便、安全又经济的维持治疗方案。2019 CSCO指南指出，维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服化疗药物卡培他滨、长春瑞滨。长春瑞滨作为转移性非小细胞肺癌和乳腺癌经典的化疗药物，疾病控制率高；其口服剂型，与静脉剂型疗效相当，在晚期乳腺癌中开展了多项临床研究。Ardizzoia研究评估了表柔比星联合静脉长春瑞滨后序贯口服长春瑞滨一线治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性。该多中心II期临床研究入组了既往未接受过化疗的转移性乳腺癌患者，在接受表柔比星和静脉长春瑞滨一线治疗3-6个周期后，给予口服长春瑞滨维持治疗。结果显示，口服长春瑞滨维持疗效显著，临床获益率为44%，OS达17个月。此外，研究结果还提示口服长春瑞滨维持治疗安全可靠，耐受性好。在接受口服长春瑞滨的16名患者中，9名患者没有发生不良反应，没有患者需要停药或减少剂量。
图. Ardizzoia研究结果：口服长春瑞滨维持疗效显著，临床获益率为44%，OS达17个月
目前，晚期NSCLC治疗模式均已从传统的观察等待转换为维持治疗。国内外权威指南和共识推荐指出，有效、安全的一线药物可用于晚期NSCLC维持治疗。Navotrial 01研究在晚期非鳞非小细胞癌患者中评估了口服长春瑞滨联合顺铂对比培美曲塞联合顺铂的疗效。结果显示，两组方案均可以有效控制疾病，口服长春瑞滨联合顺铂方案疾病控制率（DCR）达到75%。与培美曲塞联合顺铂治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相似，口服长春瑞滨联合顺铂方案PFS达到4.2个月，OS达到10.2个月。此外，两种治疗方案的不良事件均易管理，发热性粒缺和非血液学毒性均少见。
图. Navotrial 01研究显示，口服长春瑞滨顺铂方案PFS和OS与培美曲塞顺铂相当
口服节拍化疗是肿瘤慢病化管理的新型治疗模式
节拍化疗以肿瘤内增殖的血管内皮细胞为靶点，通过持续应用低毒性剂量药物抑制肿瘤血管生成。节拍化疗适用于生长缓慢的肿瘤、需要考虑长期生存和生活质量的患者、以及老年和PS评分差的患者。节拍化疗具有直接抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成和调节免疫系统的三重作用机理，相比传统化疗更具优势。其中，长春瑞滨这类口服微管蛋白抑制剂在三重机制中全面发挥作用，是目前肿瘤治疗的节拍化疗法中最常用的一类药物。除安全性和疗效颇具优势外，从全社会角度，对比其他化疗药物，口服长春瑞滨治疗NSCLC和晚期乳腺癌的总花费少，最具经济效益。在中国进行的一项非小细胞肺癌和转移性乳腺癌治疗成本分析中，对比了两大肿瘤中常用的4种化疗方案（口服长春瑞滨、培美曲塞、吉西他滨和多西他赛）的治疗成本。结果显示，接受口服长春瑞滨治疗的总花费最少。
图. 口服长春瑞滨治疗NSCLC和MBC的总花费少，最具经济效益
总 结
从2018年5月Lancet上报道的中国最新调查结果可见，两大极具威胁的肺癌和乳腺癌已步入慢病化治疗时代，近年来，两大瘤种的5年生存率均具有较大幅度提高。慢病需要长期管理，高效低毒又方便可行的抗肿瘤慢病治疗方案是患者长期生存的根本保证。而口服药物“Match”肿瘤慢病化长期治疗，可助力晚期患者生存与生活质量提高，还可节省社会医疗资源。多项临床研究证实，口服长春瑞滨用于乳腺癌、肺癌患者的治疗均高效低毒，与静脉制剂相比，具有药物经济学优势可以作为临床的治疗优选之一。
1.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7–30.
2. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018;6(5):e555–e567.
3. http://www.who.int/ncds/management/en/
4.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2017;27(9):695-760
5. 石远凯,等.中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识（2016年版）. 中国肺癌杂志. 2016;19(1):1-14
6. Chlebowski RT, Kim J, Haque R. Adherence to endocrine therapy in breast cancer adjuvant and prevention settings. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7(4):378–387.
7.Strada MR, Palumbo R, Bernardo A, et al. Intravenous or oral vinorelbine plus capecitabine as first-line treatment in HER2- metastatic breast cancer: joint analysis of 2 consecutive prospective phase II trials. Clin Breast Cancer. 2012;12(1):30–39.
8.Jensen LH, Osterlind K, Rytter C. Randomized cross-over study of patient preference for oral or intravenous vinorelbine in combination with carboplatin in the treatment of advanced NSCLC. Lung Cancer. 2008;62(1):85–91.
9.Ardizzoia A, Colombo I, Giordano M, et al. Epirubicin-vinorelbine intravenous combination followed by oral vinorelbine as first-line treatment in metastatic breast cancer. Tumori. 2007;93(6):544–549.
10.Bennouna J, Havel L, Krzakowski M, et al. Oral vinorelbine plus cisplatin as first-line chemotherapy in nonsquamous non-small-cell lung cancer: final results of an International randomized phase II study (NAVotrial 01). Clin Lung Cancer. 2014;15(4):258–265.
11.Cazzaniga ME, Camerini A, Addeo R, et al. Metronomic oral vinorelbine in advanced breast cancer and non-small-cell lung cancer: current status and future development. Future Oncol. 2016;12(3):373–387.
12.口服长春瑞滨在中国治疗晚期非小细胞肺癌和转移性乳腺癌的费用研究. 中国医疗保险杂志. 2016年第10期.
排版编辑：肿瘤资讯-细胞田
苏公网安备32059002004080号
