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Lancet Onco|双靶联合攻克EGFR-TKI耐药难题

2020年05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR是肺癌非常重要的驱动基因突变，目前已有一代、二代和三代EGFR-TKI在临床应用，可以给EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来更多的生存获益。但由于各种原因，EGFR-TKI在临床应用中会不可避免地出现耐药，且耐药以后的处理一直是临床关注的重点。无论一代、二代还是三代EGFR-TKI, MET扩增一直是其常见的耐药机制，因此众多学者进行了深入的研究。近日，《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志就发表了奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗EGFR靶向耐药后MET扩增的研究结果^[1] ，为这类患者克服EGFR-TKI耐药带来了新的选择与希望。

研究背景

目前而言，EGFR敏感突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗首选为EGFR-TKI。但是，EGFR-TKI治疗不可避免的问题是耐药，耐药机制涉及获得性EGFR耐药性突变（T790M突变）、旁路激活机制（MET扩增、HER2扩增或获得性易位）或组织学改变（小细胞肺癌转化）等。对于一代或二代EGFR-TKI耐药的患者，50％左右会出现T790M突变。通常情况下，一代或二代TKI治疗失败的EGFR敏感突变NSCLC患者中，约5％的患者会出现MET扩增，而这一数字在三代EGFR-TKI奥希替尼治疗进展的患者中高达25％。

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图1 一代或二代EGFR-TKI治疗进展后的

EGFR敏感突变NSCLC患者MET扩增^[2] 占比

图2 AURA研究中，后线应用奥希替尼的耐药机制分析^[3]

图3 FLAURA研究中，

一线应用第一代EGFR-TKI和奥希替尼的耐药机制分析^[4]

前期临床研究数据表明，EGFR-TKI联合MET-TKI可以作为EGFR敏感突变晚期NSCLC靶向治疗耐药后伴MET扩增患者的有效治疗方法。MET-TKI沃利替尼也被称作AZD6094，由和记黄埔研发。I期临床研究已经完成沃利替尼和奥希替尼的推荐治疗剂量探索。本研究将对TATTON研究的两个全球性扩展队列中期分析结果进行详细介绍。

方法

TATTON研究是一项多臂、多中心、开放标签1b期研究，入组标准为：年龄≥18岁；局部晚期或转移性EGFR敏感突变NSCLC 经EGFR-TKIs治疗后出现疾病进展伴MET扩增。本研究涉及两个扩展队列：B部分和D部分。B部分由三组患者组成：B1为既往接受过第3代EGFR-TKI治疗的患者；B2为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者；B3为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性的患者。在B部分中，奥希替尼和沃利替尼的治疗推荐剂量分别为80 mg和600 mg每日口服。在2018年3月12日，经过方案修订后，对于体重不超过55 kg的患者推荐300 mg沃利替尼治疗。D部分入组患者均为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者，药物治疗剂量为奥希替尼80 mg联合沃利替尼300 mg。主要研究终点是安全性和耐受性，次要终点为客观缓解率。本研究就2019年3月29日数据截止时间进行中期分析结果汇报。

图4 TATTON研究B、D队列设计

结果

在2015年5月16日至2018年10月3日期间，B部分共入组144例EGFR突变阳性伴MET扩增NSCLC患者。其中，接受奥希替尼80 mg联合沃利替尼600 mg每日一次治疗的患者为130例，而接受奥希替尼联合沃利替尼300 mg治疗的患者仅有8例。B部分患者分为三个亚组：B1组69例，B2组51例，B3组18例。B1组中有超过三分之一患者既往接受过三线或三线以上治疗，而B2和B3亚组中患者既往接受治疗线数相对较少。沃利替尼和奥希替尼的实际平均治疗持续时间分别为7.1个月和8.5个月。在2017年12月15日至2019年2月14日期间，有42例EGFR突变阳性、MET扩增的患者被纳入到D部分研究，并接受奥希替尼联合沃利替尼300 mg治疗。沃利替尼和奥希替尼的实际平均治疗时间分别为4.9个月和6.1个月。

在B部分患者中，66例（48％；95％CI 39-56）出现客观缓解：B1组21例，B2组33例，B3组12例，结果如图5所示。总人群ORR为48%，其中B1为30%，B2为65%、B3为67%。B部分总人群中位PFS为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。B部分的1年PFS率为30%，结果如图6所示。B部分疗效评估为客观缓解的患者，中位缓解持续时间为9.5个月，B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。在D部分中，有23例（64％；95％CI 46-79）患者疗效评估为部分缓解，中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位缓解持续时间为8.0个月。在文章发表时，B和D部分患者的总体生存数据还不成熟。

图5 B部分（B1、B2、B3）和D部分患者的靶病灶变化^[1]

图6 B部分（B1、B2、B3）和D部分的PFS结果^[1]

讨论

MET扩增是EGFR敏感突变晚期NSCLC 靶向治疗的常见耐药机制，本研究证实，奥希替尼联合沃利替尼在EGFR突变、MET扩增NSCLC患者的三个亚组人群中具有初步抗肿瘤活性和较高的安全性。

早在2007年，Engelman及其同事于首次将MET信号通路作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的获得性耐药机制。临床前期研究结果表明，单独抑制EGFR或MET通路不足以达到疾病控制的目的，但联合治疗具有一定潜力。后续针对EGFR和MET靶点的多种药物临床试验均未达到理想结果，原因在于上述临床试验没有选择具有确切耐药性的患者，未将MET驱动的耐药患者作为研究目标。作为最早启动的临床研究之一，TATTON研究旨在评估奥希替尼联合沃利替尼对于EGFR敏感突变伴MET扩增晚期NSCLC的临床疗效和安全性，这对临床实践具有非常重要的意义。

对于一代、二代EGFR-TKI耐药后无T790M突变的患者而言，化疗是主要治疗手段。化疗所产生的PFS仅有4个月左右，而沃利替尼联合奥希替尼给这部分患者带来了新的治疗选择，有效率达到60%以上，PFS可以达到9个月（B2和D部分），比现有化疗方案PFS延长一倍。在靶向药耐药后，建议进行基因检测明确耐药机制，以利于下一步治疗决策。对于MET扩增患者，可以采用奥希替尼联合沃利替尼克服耐药。

基于TATTON研究数据，旨在评估奥希替尼联合沃利替尼对于奥希替尼治疗耐药后伴MET扩增的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者疗效的SAVANNAH研究（NCT03778229）正在进行中。此外，多药II期平台ORCHARD研究（NCT03944772）也在进行中，涉及一线奥希替尼治疗耐药后多种耐药机制治疗组分配，其中包括奥希替尼联合沃利替尼。这些补充Ⅱ期研究将会进一步评估检测MET驱动耐药性的最佳方法，并且有望更好评估奥希替尼联合沃利替尼作为EGFR突变阳性的获得性MET扩增患者的治疗潜力。

参考文献

[1] Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30785-5.

[2] Westover D,Zugazagoitia J,Cho B C et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors.[J] .Ann. Oncol., 2018, 29: i10-i19.

[3] Ricordel C,Friboulet L,Facchinetti F et al. Molecular mechanisms of acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs in EGFR T790M-mutant lung cancer.[J] .Ann. Oncol., 2018, 29: i28-i37.

[4] Suresh S Ramalingam, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line Osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. ESMO 2018.

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责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
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