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林根教授为您讲述“肺腺鳞癌的基因组起源及EGFR-TKI治疗效果”研究背后的故事

2020年03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，由福建省肿瘤医院胸部肿瘤临床科研团队林根、力超为共同第一作者、香港中文大学莫树锦教授为通讯作者、福建省肿瘤医院二级主任医师黄诚教授为资深作者（Senior author）完成的肺腺鳞癌相关研究“Genomic Origin and EGFR-TKI Treatments of Pulmonary Adenosquamous Carcinoma”在Annals of Oncology杂志在线发表（2019年影响因子：14.196），引起专家学者广泛关注。近日【肿瘤资讯】特别邀请到林根教授，为我们答疑解惑的同时，讲述研究背后的故事。

林根教授医学博士

福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分青年委员会委员
CSCO患者教育专业委员会副主任委员
CSCO青年专家委员会常务委员
CSCO神经系统肿瘤专业委员常务委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委兼秘书
福建省抗癌协会肺癌专业委员会青委会主任委员

福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委会主任委员
JCO审稿专家、JCO肺癌中文版编委会委员；主持多项国家自然基金面上项目及省部级课题；以第一作者和/或通讯作者在Annals of Oncology、JTO等杂志发表论文60余篇。

近期“肺腺鳞癌的基因组起源及EGFR-TKI治疗效果”一文正式在Annals of Oncology杂志发表，能否请您首先介绍下开展这项研究的初衷？

林根教授：免疫治疗起步之初，在香港中文大学莫树锦教授和福建省肿瘤医院黄诚教授的指导下，我们团队对200多例非小细胞肺癌患者进行了22C3-PD-L1表达的检测，其中包括个别腺鳞癌患者。在检测结果中，我们发现腺鳞癌患者腺癌成分和鳞癌成分的PD-L1表达具有明显差别，往往鳞癌成分有PD-L1表达，而腺癌成分无表达。通过增加腺鳞癌样本量，我们再次观察到这一规律。

一个问题自然而然产生了，是什么原因导致腺癌成分和鳞癌成分的PD-L1差异性表达? 所以这篇文章的初衷是这个。我们就将腺鳞癌中腺癌成分和鳞癌成分进行显微切割，再进行基因组学、免疫微环境等方面的研究。

在研究过程中，我们不断针对发现的问题，调整研究方向，补充研究内容，最终在发表的文章中呈现出三个部分的研究内容。其实最早仅仅是第一部分研究，是通过基因组学分析发现肺腺鳞癌为单克隆起源，为了进一步验证我们的猜想，我们引入第二部分和第三部分，第二部分将腺鳞癌的基因图谱与单纯腺癌、单纯鳞癌的基因图谱进行比较分析。研究最后一部分，为了排除样本选择偏倚等所带来的影响，通过全国多中心的回顾性研究，证实EGFR-TKIs对晚期EGFR突变阳性晚期肺腺鳞癌具有良好疗效。在整个研究的过程中，我们不断发现问题，不断解决问题，不断去佐证研究的发现，这便是本项研究背后的故事。

本项研究取得了怎样的成果？对于临床实践有怎样的意义？

林根教授：根据WHO肺癌病理分类，肿瘤必须含有至少10%的腺癌或鳞癌成分时才能诊断为腺鳞癌，因此需要手术的肿瘤标本来进行病理学的确诊，从这个定义角度，穿刺活检标本是无法诊断肺腺鳞癌的。在治疗方面，由于腺鳞癌比较少见，因此目前的治疗方案缺乏高级别的循证医学证据，在临床实践中是按腺癌来处理，还是按鳞癌，亦或是兼具两者，其实并没有非常好的标准，临床医生对此也比较困惑。

过往肺腺鳞癌克隆起源并未完全明确，很早期的病理学研究发现，腺鳞癌早期腺癌成分和鳞癌成分是完全分开的，只有肿瘤长大到一定程度才发现互相的碰撞，形成为碰撞癌。随着分子生物学及检测技术的发展，基于单个或少量基因的小样本研究结果发现，腺癌成分与鳞癌成分可能共有EGFR或KRSA突变，提示腺鳞癌可能是单克隆起源。但这部分研究存在一些问题：第一，部分研究未进行腺癌成分和鳞癌成分的显微切割，因此存在标本污染问题，无法进行深入的探索；第二，腺鳞癌未经免疫组化验证诊断，我们知道有时低分化腺癌容易在病理上误诊为鳞癌。因此在开展本项研究之初，我们制定了严格的入组标准，通过显微切割来进行基因图谱的分析。

通过研究我们发现，腺鳞癌不论腺癌成分还是鳞癌成分，均为单克隆起源，同时中国肺腺鳞癌是以EGFR、TP53基因高频突变并伴有明显分支演化、异质性明显的一类肿瘤。同时通过与腺癌和鳞癌基因图谱的对比，我们推测腺鳞癌可能起源于腺癌，鳞癌成分并不是真正意义上的起源于基底细胞的鳞癌，很可能是由腺癌成分转分化而来。这其中的依据包括：第一，腺鳞癌为单克隆起源；第二，腺鳞癌的基因图谱与腺癌高度相似，即便鳞癌成分同样如此；第三，腺鳞癌存在高频的EGFR基因突变。另一方面，通过回顾性研究，我们发现EGFR-TKIs对EGFR基因突变阳性肺腺鳞癌的疗效与EGFR突变阳性腺癌没有本质区别。

基于上述研究结果，对于临床实践中肺腺鳞癌的诊疗，可能需要常规进行基因检测，对于EGFR突变阳性的患者，EGFR-TKI能够作为晚期肺腺鳞癌的一线治疗手段。此外，研究的成果也会在一定程度上改变、挑战以往我们对于肺鳞癌的观念。我们认为肺腺鳞癌为单克隆起源，可能起源于腺癌，不应该作为一个独立的病理亚型，很可能是腺癌的一个分支。因此WHO关于腺鳞癌的定义（肿瘤必须含有至少10%的腺癌或鳞癌成分时才能诊断为腺鳞癌）可能不太恰当，未来可能通过小的标本同样可以去诊断肺腺鳞癌。通过本项研究，我个人觉得其最大的意义在于，临床转化研究在某种程度上能够改变临床诊疗策略，改变对以往疾病的认识，这是我所希望看到的，也是开展临床转化研究的初衷。

基于此研究结果，是否肺腺鳞癌的首选化疗方案为培美曲塞而非紫杉醇类？

林根教授：其实我们的研究目前是解决了“同”的问题，即肺腺鳞癌与肺腺癌具有相同的一面。虽然肺腺鳞癌很可能起源于腺癌，但与单纯腺癌有怎样的不同的一面，即异质性，这仍需要我们去回答，我们目前只是回答了它们之间相同的一面。因此对于化疗方案如何选择，我们目前还没办法回答。当然我们也期待开展回顾性的研究，用不同化疗方案进行疗效的比较。

在本次发表的文章中，我们也探索了EGFR-TKI对EGFR突变阳性肺腺鳞癌的疗效，我们将患者分为三大类：第一类是腺癌为主型，即腺癌成分占比≥60%；第二类是鳞癌为主型，鳞癌成分≥60%；第三类是两种成分比较均衡。但研究发现，三类患者接受EGFR-TKI治疗后的生存获益没有统计学差异，这其中的原因可能与研究样本量有关。在总共的517例肺腺鳞癌样本中，只有129例患者接受EGFR-TKI治疗，本身样本量偏少，同时还要分成三个亚组，因此样本量受限。虽然没有看到统计学差异，但在点值估计上，腺癌成分为主患者的中位PFS要略优于鳞癌成分为主患者。整体而言，肺腺鳞癌与单纯腺癌到底具有怎样的差异，仍需要我们去进行探索。

基于现有的研究成果，能否请您谈谈未来在肺腺鳞癌研究上的探索方向和重点？

林根教授：随着研究的开展，其产生的问题也是越来越多，因此需要我们不断去深入挖掘其中的内在核心。首先，目前根据各种证据，我们推测肺腺鳞癌很可能来源于腺癌，并且存在腺-鳞癌转化的情况，但我们仍需要拿出更多实际的证据，比如说能否直接观察到腺癌向鳞癌转化，以及研究这种转化的发生机制，从而挖掘出潜在的干预手段，或者是在更深层次明白肺腺鳞癌起源的发生，因此这是未来需要探索的方向。

第二方面，我们完成的肺腺鳞癌基因图谱，只包含1021个目的基因的测序，但实际上肿瘤基因图谱应该更加完整，需要从蛋白质层面、DNA层面、RNA层面、表观遗传学层面进行多方位的考察。我们也正在与香港中文大学团队一起深入合作，将研究继续开展下去，更加全面的观察肺腺鳞癌的基因组学改变。

第三方面，临床上循证医学的证据级别是有不同差别的。我们所开展的517例肺腺鳞癌患者的回顾性研究，虽然是我们目前已知的最大样本量的回顾性研究，也证实了EGFR-TKI的疗效，但毕竟只是回顾性研究，因此我们正在准备开展EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性肺腺鳞癌的前瞻性研究，来进一步证实EGFR-TKI能否成为这部分患者的一线首选治疗方案，从而推动腺鳞癌的临床治疗。

第三方面，在研究之初，我们发现，腺癌成分和鳞癌成分，其PD-L1表达的差异是非常大的，因此也开展肺腺鳞癌免疫微环境异质性的研究工作。目前我们也与国内部分顶尖的医学研究机构合作，期待能够把腺鳞癌免疫微环境，以及免疫微环境的异质性本质特征能够揭示得更为清楚。上述也是我们后续正在开展的一些工作，希望能够取得一定成果，也希望大家能够给予关注。

责任编辑：Zack
排版编辑：肿瘤资讯-Q