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JTO发文（ IF:12.46）: NGS指导ALK阳性NSCLC精准治疗，优势何在？

2020年03月05日

整理：肿瘤资讯

导语

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌重要的驱动突变之一，发生率约为5%~7%^[1-3]。其中棘皮动物微管结合样蛋白4（EML4）为ALK最为常见的融合伴侣，至今为止，已发现20多种EML4-ALK融合变异亚型^[3]。此外，ALK还会与TFG和KIF5B 等其它基因发生融合^[4]。既往研究提示，不同ALK融合变异亚型可能影响ALK抑制剂的治疗疗效。随着检测平台的进步及ALK抑制剂的不断突破，临床上对于ALK的检测内涵有了更为深入的需求，复杂的ALK变异类型及相应的临床意义成为临床研究的热点及难点。

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院杨农主任团队、邬麟主任团队与燃石医学合作，利用燃石朗清^®168基因Panel，首次证实了非相互/相互ALK易位的出现预示着ALK融合阳性患者接受一线克唑替尼治疗疗效不佳。该研究第一作者为张永昌博士、曾亮博士、周春花博士及李一芷博士，研究结果发表于国际肺癌研究协会（IASLC）官方杂志《Journal of Thoracic Oncology》（IF=12.46）。

研究人群

本研究共纳入150例经燃石NGS检测证实为ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者（112例接受了一线克唑替尼治疗）。

研究结果

本研究最重要的发现为：携带非相互/相互ALK易位型融合患者一线克唑替尼治疗疗效显著较差，且该易位型融合的出现是独立的克唑替尼疗效预测因子！接下来，我们就一起来看一看该文的主要结果。

1. 150例患者ALK融合变异类型分布

150例ALK融合阳性的患者中，69.3%的患者携带单独的EML4-ALK融合，18.7%的患者携带非相互/相互ALK易位型融合，剩余12%的患者携带非EML4-ALK融合（14例为3’-ALK，4例为5’-ALK）。此外，在此项研究中，发现了两个新的EML4-ALK融合变异体（E7；A20和E3；A20），之前未曾有报道过。

编者注：非相互/相互ALK易位型融合这个名词，看着特别有内涵，简单可以理解为3’-ALK与EML4形成融合，但5’-ALK通过某种重排形式又与另一个伴侣结合产生5’-ALK融合。

2. 不同ALK融合变异类型与克唑替尼疗效的相关性

112例ALK融合阳性的患者接受了一线克唑替尼治疗，总体ORR为76.8%，中位PFS为11个月。

→携带单独的EML4-ALK融合 VS 非相互/相互ALK易位型融合

携带单独的EML4-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼治疗的总体ORR分别为78.5%和69.6%，P=0.709；尽管ORR没有差别，但携带单独的EML4-ALK融合的患者中位PFS（n=79，12.6个月）显著优于携带非相互/相互ALK易位型融合的患者（n=23，6.1个月），P=0.001，差异达6个多月，临床意义显著！

→携带单独的3’-ALK融合（包括EML4-及非EML4-ALK融合） VS 非相互/相互ALK易位型融合

携带单独的3’-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼的总体ORR分别为78.7%和69.6%，P=0.743；但携带单独的3’-ALK融合的患者中位PFS（n=89，12.0个月）要显著优于携带非相互/相互ALK易位型融合的患者（n=23，6.1个月），P=0.001。

3. 基线脑转移及其它部位转移亚组情况分析

研究结果显示携带非相互/相互ALK易位型融合的患者基线脑转移发生率显著高于携带单独的EML4-ALK融合及携带单独的3’-ALK融合的患者（39.1% VS 15.2%，P=0.049；39.1% VS 13.4%；P=0.028）。此外在基线脑转移及基线其它部位转移的患者中，携带非相互/相互ALK易位型融合患者的中位PFS均显著短于携带单独的EML4-ALK融合的患者（脑转移：4个月 VS 11个月，P=0.0412；其它部位转移：6.6个月 VS 12.6个月，P=0.0204）。

Figure 1. Progression-free survival of patients with non-reciprocal/reciprocal translocations were significantly shorter.

4. 非相互/相互ALK易位是患者接受克唑替尼治疗独立疗效预测标志物

多因素临床变量（年龄、性别、基线脑转移及非相互/相互ALK易位）分析结果显示非相互/相互ALK易位是ALK融合阳性患者接受克唑替尼治疗的独立疗效预测标志物，其它因素无显著相关性。

Table 5. Multivariate analysis for progression-free survival

5. 免疫组化与NGS检测结果的一致性

112例经NGS检测证实为ALK融合阳性的患者中有40例进行了ALK融合蛋白免疫组化检测（Ventana），结果显示NGS与免疫组化的一致率为85%，其中6例患者经NGS检测证实至少携带一个EML4-ALK融合但免疫组化结果为阴性，这6例患者对克唑替尼的治疗均有所响应。

小结和启发

此项研究当中，非小细胞肺癌患者携带不同的ALK融合类型，一线接受克唑替尼治疗的疗效存在很大差异，非相互/相互ALK易位的出现预示着患者疗效不佳，这对于ALK融合阳性的患者进一步精细化管理具有重要的临床现实意义。

尽管Ventana IHC平台的临床应用极广，但本文结论提示其可能存在对少数ALK融合患者漏检的局限性。相比之下，燃石NGS平台可以同时检测多个靶点及多种变异，有效的区分ALK融合变异类型，对于ALK抑制剂的疗效预测、患者预后判断及未来更为精准化治疗方案的制定提供关键的信息。我们相信，对于可用药靶点的检测多种方法学之间或可相互补充，进而最大程度上筛选出获益人群，给患者带来更为精准的治疗。

^{参考文献：}

^{1.Hirsch FR, Suda K, Wiens J, et al. New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer. Lancet 2016;388:1012-1024.}

^{2.Solomon B, Varella-Garcia M, Camidge DR. ALK gene rearrangements: a new therapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009;4:1450-1454.}

^{3.Tian HX, Zhang XC, Yang JJ, et al. Clinical characteristics and sequence complexity of anaplastic lymphoma kinase gene fusions in Chinese lung cancer patients. Lung Cancer 2017;114:90-95.}

^{4.Li W, Zhang J, Guo L, et al. Combinational analysis of FISH and immunohistochemistry reveals rare genomic events in ALK fusion patterns in NSCLC that responds to crizotinib treatment. J Thorac Oncol, 2017, 12(1): 94-101.}

责任编辑：Jelly
排版编辑：Joanna