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PSC——不该被“罕见”的肺部罕见肿瘤

2020年05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2008年，欧洲罕见病组织（EURODIS）将2月29日定义为“国际罕见病日”（Rare Disease Day）。用这样一个每四年才有一次的特殊日期，寓意“罕见”。自此，每年二月的最后一天都成为了关注“罕见病”这一特殊群体的纪念日。2020年2月29日，第十三届国际罕见病日。今年的主题为：We are the 300 million（全球3亿，从不罕见）。其实，某些肿瘤因发病率低、组织分型或突变类型少见等原因在临床上较为少见，这些“罕见”肿瘤同样值得肿瘤医生关注。

事实上，在全世界每年新确诊肿瘤的患者中，罕见肿瘤患者占20%以上。这意味着每5个新诊断的肿瘤患者中就有一个是罕见肿瘤患者。由于临床表现和潜在生物学所表达出的巨大差异，罕见肿瘤的治疗方案在可行性和有效性方面均具有巨大差异。罕见肿瘤新疗法的临床试验与患者招募相较其它肿瘤往往需要更长时间。随着对罕见肿瘤生物学行为认识的逐步加深以及肿瘤精准治疗的进一步开展，罕见肿瘤的治疗前景十分值得期待。

肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma，SC)就是一类罕见的恶性肿瘤，兼具上皮组织及间叶组织的肿瘤特征。它可以发生在人体的多个器官，例如皮肤、骨骼、甲状腺、乳腺和肺等。而当它发生在人类肺部，就变成了一种容易被临床医师漏诊或误诊的肺癌。这就是肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC），一种高侵袭性、易复发、易转移、预后差的恶性肿瘤。

PSC的流行病学特征

临床上PSC极为罕见，在肺部恶性肿瘤中发病率小于0.1-0.5%。相关学术报道也较少，Ro等于1992年将其命名为“肺肉瘤样癌（PSC）”。2004年，WHO分类将PSC定义为一组低分化非小细胞肺癌（NSCLC）。在2015版WHO肺部肿瘤分类中，PSC共有5个亚型，分别为：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。PSC好发于老年男性，90%以上的患者既往有吸烟史或目前仍在吸烟。PSC常见的临床表现为胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困难和体重下降等。其中有大多数患者就诊时已经是局部晚期或已有远处转移。常见的转移部位是骨、肾上腺、胸膜和脑等。与其他NSCLC相比，PSC更容易发生侵袭与转移，5年OS仅在10-21%之间。

PSC术前诊断困难，标志物研究还需深入

结合形态学及免疫组化(上皮生物标志物：CK、EMA、AEl/AE3，TTF-1、CEA、CAM5．2、CK7、p40、CK5/6；间质细胞生物学标记物：vimentin、desmin等）进行病理诊断并不困难。但由于PSC自身具有多样性结构组成且包含多种混合成分，通过目前术前获取组织学标本常用的穿刺活检、支气管镜活检、手术活检等方法所获得的小标本较为局限，导致部分患者有可能被漏诊或被误诊为其他类型的NSCLC。据2015版WHO肺部肿瘤病理分型指出，PSC中的多形细胞癌、梭形细胞癌、巨细胞癌3种亚型不能通过小标本活检或细胞学来诊断。更何况，小标本活检和细胞学对癌肉瘤和肺母细胞瘤这两种亚型的诊断价值也十分有限，因此只有通过足够量的外科标本才能让患者获得明确诊断。但是，对于晚期PSC患者，想要获得足够量的外科标本较为困难。因此，如何通过小标本活检来确诊PSC是临床急需解决的问题。Pelosi等提出了改良版波形蛋白组织学评分(modified vimentin histologic score，M-VHS)，将活检标本和外科标本进行对比，发现评分大致相当，所以提出M-VHSX对小标本活检的诊断有一定价值。

PSC预后差，对传统的放化疗不敏感

早期PSC患者是以手术为主的综合治疗模式，其中I期病人的5年生存仅有37%。同时，PSC对传统的放化疗并不敏感，十分容易复发和转移且预后不良。以铂类为基础的联合化疗方案是NSCLC的标准辅助化疗和姑息化疗方案，也通常被用于PSC的治疗。但是，根据相关临床试验结果表明，PSC患者的中位年龄偏大（达69.3岁），较难耐受常规化疗治疗。因此，目前尚难明确化疗对于PSC的治疗价值。

全基因测序或可指明肺肉瘤样癌靶向及免疫治疗方向

利用全基因测序（CGP）分析PSC，为靶向或免疫治疗提供了依据，也为其他部位起源的SC提供了精准治疗的参考。目前最常见基因改变有TP53 (73.6%)、CDKN2A(37.6%)、KRAS (34.4%)、CDKN2B (23.2%)和NF1 (17.6%)。

在驱动基因改变方面，NCCN推荐NSCLC 7基因改变在肺肉瘤样癌中发生率为30%（37/125），MET (13.6%), EGFR (8.8%), BRAF (7.3%), HER2 (1.6%)和RET (0.8%)，肿瘤突变负荷（TMB）中位TMB为8.1突变/Mb，TMB＞20突变/Mb占20%，TMB＞10突变/Mb占43%。

靶向治疗将优先于免疫治疗成为其未来探索方向

据第51届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会展示的相关研究表明，有30%PSC伴有驱动基因改变，其中MET exon14在PSC中突变率最高可达22%。

在2019年AACR上被报告的沃利替尼治疗MET exon14的肺癌研究中发现：11名PSC患者中，6例PR，4例SD，1例PD，疗效确切。同时，沃利替尼治疗MET 外显子14跳变肺癌患者的缓解率（PR率）接近55%。以最佳疗效评估，有超过50%的MET突变肺癌患者接受沃利替尼治疗肿瘤显著缩小；超过90%的患者可从沃利替尼治疗中获益（肿瘤缩小或不增大）。这项研究表明，沃利替尼凭借其较好的缓解率与安全性数据，能够有效改善MET 外显子14跳变肺癌患者的预后。

此外，PSC患者中的BRAF突变率可达7.3%，病例报告1例BRAFV600E患者接受维莫非尼治疗10个月，疗效评价为PR。

至于免疫治疗方面，刊登于Annals of Oncology杂志的一项研究曾纳入MET exon14跳跃突变的肺癌患者，分析其PD-L1表达、肿瘤突变负荷及其对免疫治疗的疗效。该项研究结果表明，尽管有63%MET exon14 跳跃突变的患者PD-L1表达阳性（PD-L1>=1%），但患者接受抗PD-1/L1单抗治疗的疗效有限，ORR仅为17%，可评估疗效患者的中位PFS为1.9个月。相比于未选择的NSCLC，MET exon14 跳跃突变的患者TMB显著更低。在MET exon14 跳跃突变的患者中，PD-L1表达和TMB都与免疫治疗疗效无关。

对于像PSC这样的罕见肿瘤，需要在加强国际交流的同时联合各大企业，利用真实世界研究等方式探索其规范化的治疗数据。而对于类似罹患PSC这类罕见肿瘤的患者，应该给予更多的关注，为他们提供更多的诊疗机会。

参考文献

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