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沙利度胺——从没落到复兴

2014年12月11日

编译作者：柳莹、申峰梅

很少有药物像沙利度胺一样臭名昭著：20世纪50年代后期，因具有中度镇静和抑制晨吐的作用而用于孕妇止吐，却导致成千上万的新生儿出现严重的先天性畸形。该事件严重影响了整个药品行业和世界各地的药监机构，尤其是美国食品药品监督管理局（FDA）重修了药物的使用和审批规则。随后的几年内，沙利度胺成了药物灾难和药物开发中安全保障需要的代名词。然而，出乎意料的是，在毫无征兆的情况下，沙利度胺却迎来了它的第二次机会。对治疗像癌症和麻风病这类特殊疾病，沙利度胺有着很好的疗效。事实上，由于免疫调节和抗恶性细胞增生的特性，沙利度胺已经悄无声息的成为治疗多发性骨髓瘤的重要选择。

随着沙利度胺及其衍生物的重返医院，各种研究也接踵而至，并试图揭开它们看似不一致的生理作用机制。来自尼古拉斯托马斯和菲利普·张伯伦实验室的两项研究，描述了沙利度胺及其衍生物与预先确定的靶点结合后的结构，该靶点是一种普遍表达的CRBN蛋白，该蛋白是CUL4-E3泛素连接酶复合物CUL4-RBX1-DDB1的一部分。该研究紧随今年早期Benjamin Ebert，William Kaelin及 Rajesh Chopra （Kro¨ nke et al., 2014; Luet al., 2014; Gandhi et al., 2014）发表的三项研究之后，描述了沙利度胺抗多发性骨髓瘤恶性肿瘤细胞增殖的机制。沙利度胺能够激活CRBN-E3连接酶的活性，致使转录因子IKZF1和IKZF3泛素化并降解。这种靶蛋白的选择导致了B细胞和T细胞的功能改变，也显示了沙利度胺影响免疫系统调节方面的能力。

对其进行结构分析，托马斯和张伯伦对这种相互作用提出了进一步的分子水平见解。在他们的研究中，张伯伦和同事们描述了沙利度胺的衍生物如何与CRBN-CUL4-RBX1-DDB1复合物结合，如何识别关键结构特征以及此类药物抗增殖的关键残基。托马斯实验室分析了该复合物的结构，旨在剖析沙利度胺是如何影响CRBN-E3连接酶的活性。他们发现沙利度胺与CRBN结合后，Ikaros降解，并干扰先前未知内源性底物的聚集和调节，同时转录因子MEIS2上调。因此，沙利度胺同时作用于两条细胞通路，包括两者缺失性和获得性的功能改变，这些或许可以解释沙利度胺的多效性作用。

该研究连同其他进展引发了对这一药物焕然一新的兴趣点，尽管仍具争议，尚未昭雪，却已明确有益于目标患者人群。对其结合模型剖析，揭开了这一未知复合物的神秘面纱，提供了对其疗效更深刻的理解，为新的更安全的衍生物开发提供了依据。事实上，沙利度胺这一案例说明：对因各种原因不被接纳的药物进行生物学研究，对基础和临床研究的发展都是有益的。

2016年05月27日

汪德明

歙县人民医院 | 肿瘤科

沙利度胺可以诱导肿瘤细胞凋亡，抗肿瘤血管生成