2020年1月3日，晨泰医药主导的在研药物Zorifertinib（AZD3759）及该研究命名仪式在上海隆重举行。亚太地区肺癌领域顶级专家们，包括广东省人民医院吴一龙教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、上海市胸科医院陆舜教授、吉林省肿瘤医院程颖教授和韩国三星医疗中心Myung-Ju Ahn教授共同出席了本次专家顾问会议。【肿瘤资讯】特别邀请到上述几位专家，就肺癌脑转移和Zorifertinib的研发现状、研究前景展开圆桌讨论。
广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表
Hematology Oncology Department of Medicine,Samsung Medical Centre,Seoul,South Korea
Global Leading PI of BLOOM Study
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科科主任
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
北京医学会肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
《中华结核与呼吸杂志》、《中国肺癌杂志》、Lung Cancer、Clin Lung Cancer、Thoracic Cancer 编委
中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG）委员
国家百千万人才工程入选者
获中国突出贡献中青年专家称号
国务院政府特殊津贴获得者
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编
The Oncologist杂志编委
国务院特殊津贴获得者
国家重点项目首席专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
希斯科基金会副理事长
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员
中国抗癌协会姑息治疗委员会委员
上海市医学会肿瘤学会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长
上海市医学会理事
上海市抗癌协会理事
上海市领军人才
上海市优秀学术带头人
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肝癌专家委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
我国肺癌脑转移患者未被满足的临床需求
吴一龙教授：肺癌是中国常见癌症，发病率和死亡率居所有癌症之首。全球约1/3的肺癌发生在中国，其中一半的肺癌患者为晚期。统计显示，晚期肺癌患者初诊时即有15%合并脑转移；在整个疾病的发生过程中，约有50%的患者会出现脑转移。过去，对于1～3个孤立性脑转移的治疗可以进行手术切除或立体定向放射治疗（SBRT）；对多病灶转移的患者进行全身治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。近十年内，关于脑转移的研究中，唯一一个前瞻性的头对头研究就是中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）牵头的BRAIN研究，将全脑放疗（WBRT）±化疗和EGFR TKI进行头对头比较，结果证实，有症状和无症状的脑转移患者，使用EGFR TKI均优于WBRT。基于此项研究，我们达成共识，一旦脑转移患者合并EGFR突变，首先建议接受TKI药物治疗，而后再选择WBRT治疗措施。以上就是肺癌脑转移目前的治疗现状。
Zorifertinib是目前唯一一个非P-gp及BCRP作用底物的EGFR TKI，可100%透过血脑屏障
Myung-Ju Ahn教授：在所有EGFR突变阳性NSCLC患者中，脑转移是一个非常具有挑战性的临床问题。除脑转移之外，还有部分患者会出现软脑膜转移。肺癌脑转移面临着很多未被满足的治疗需求，而且目前为止，缺乏标准的治疗手段。Zorifertinib是一种以EGFR为靶点的、专门设计用于透过血脑屏障的新一代的EGFR TKI。Zorifertinib不是P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的作用底物，因此能够自由地穿透血脑屏障，从而使脑、脑脊液（CSF）中的药物浓度与血液中的药物浓度相似。
临床前动物实验结果显示，Zorifertinib的血脑屏障穿透力较强。药物的Kpuu，brain值（即脑中与血浆中游离药物浓度的比值）可达到0.86，Kpuu，CSF值（即脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值）也能达到0.9。这些数据有力地证明了Zorifertinib能够有效透过血脑屏障到达脑内。Ⅰ期临床试验BLOOM研究结果再次证实，入组患者中，Zorifertinib的Kpuu，CSF值能够高达1.11，说明Zorifertinib自由地穿透血脑屏障，因此能够有效治疗发生中枢神经系统（CNS）转移的患者。
在BLOOM研究启动之初，当时已经有多种不同的EGFR TKI应用于临床比如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼，以及近来的奥希替尼等。多数EGFR TKI药物只能够对部分脑转移患者有效，但并非所有脑转移患者，原因主要在于这些药物是P-gp以及BCRP的作用底物，无法有效穿透血脑屏障。与之相反，Zorifertinib是专门设计用于穿透血脑屏障的药物。这也就意味着，Zorifertinib是一种新一代的EGFR TKI。
EVEREST（AZD3759-003）研究聚焦肺癌脑转移的精准治疗，备受期待
王洁教授：EVEREST（AZD3759-003）研究由吴一龙教授担任全球PI，共四个国家和地区参与。EVEREST（AZD3759-003）研究是一个Ⅱ/Ⅲ期、随机、对照、开放的临床研究，在初治的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中，将Zorifertinib和目前的标准一线EGFR TKI药物进行头对头比较。432例患者按照1:1随机分为试验组和对照组。研究分层因素包括性别、吸烟状态、ECOG评分。目前正在入组阶段。主要研究终点为由盲化独立中心评审（BIRC）采用RECIST 1.1标准评价两组的无进展生存期（PFS）。研究入组的人群是初治、合并脑转移的晚期NSCLC患者，非常具有挑战性，该研究非常值得关注和期待。
EVEREST（AZD3759-003）研究进展顺利，未来可期
王洁教授：EVEREST（AZD3759-003）研究的研究团队和独立数据监察委员会（IDMC）团队都非常强。IDMC在2019年10月召开了第一次会议，对安全性数据进行了核查，认可了研究现阶段的安全性和耐受性，准许研究继续进行，这是一个非常好的消息。预计2020年4月能够完成全部432例患者的入组。在吴一龙教授的带领下，对研究接受Zorifertinib 300mg BID作为初始治疗剂量的患者将进行初步分析。我们期待300mg剂量的分析结果，以及未来200mg剂量组分析的最终数据。我们同时期望在这类非常富有挑战性的脑转移患者中，评估Zorifertinib的疗效是否优于第一代药物。
FLAURA研究数据解读以及EVEREST （AZD3759-003）研究的价值
陆舜教授：毫无疑问，FLAURA研究是具有里程碑意义的研究，和第一代EGFR TKI对比，第三代EGFR TKI基本完胜。但FLAURA研究有一些亚组的数据并非十分完美，如针对于L858R突变的患者，和第一代EGFR TKI相比，其总生存时间（OS）的风险比（HR）接近1，意味着这类患者使用奥希替尼的获益较小。此外，在亚洲人群中，也没有看到OS差异。对于这个数据有不同的解读方式，我们看到吉非替尼组的效果特别好，FLAURA研究中大部分的亚洲患者数据来自日本，众所周知，日本在患者管理上做得很细致。日本人群中，所有EGFR TKI研究的OS数据都比较好。我们期待FLAURA中国扩展试验的数据。
FLAURA研究脑转移亚组中，其OS数据尚未成熟。共41例具有可评估病灶的脑转移患者，奥希替尼组22例，标准治疗组19例。奥希替尼组的疗效持续时间（DoR）为15.2个月，低于标准治疗组的18.7个月。
EVEREST（AZD3759-003）研究拥有更大样本量，是一项前瞻性Ⅱ/Ⅲ期研究，专门针对脑转移患者进行的随机对照研究。其意义在于，该研究是第一次在脑转移人群中比较不同EGFR TKI的获益。之前吴一龙教授进行的BRAIN研究比较的是EGFR TKI和全脑放疗（WBRT）±化疗。与既往药物不同，Zorifertinib的透脑性较好，希望通过EVEREST（AZD3759-003）这个随机Ⅱ/Ⅲ期研究，将来能够确立脑转移患者的标准治疗。BRAIN研究显示第一代EGFR TKI优于全脑放疗（WBRT），确立了第一代EGFR TKI可以作为标准治疗；如果Zorifertinib比第一代EGFR TKI更好，则会建立一种新的标准治疗。
EVEREST(AZD3759-003)研究未来对我国肺癌脑转移患者临床实践的影响
程颖教授：目前肺癌脑转移的发生率非常高，神经症状表现较重，如头晕、头痛、乏力等，对生活质量影响非常大，治疗难度也很大。既往的治疗主要为传统的放疗和化疗等；BRAIN研究证实，在脑转移灶≥３个，且没有症状的患者中，EGFR TKI疗效更好。一、二代EGFR TKI的血脑屏障透过率不足5%，第三代EGFR TKI奥希替尼的血脑屏障透过率为20%以内，与之不同，Zorifertinib的血脑屏障透过率可达到100%。EVEREST（AZD3759-003）研究是吴一龙教授牵头进行的针对EGFR突变阳性晚期NSCLC伴脑转移患者的研究，如果研究能取得阳性结果，将会解决脑转移患者的治疗难题。
此外，临床上脑膜转移的治疗难度也非常大，缺乏有效治疗手段。Zorifertinib在脑脊液中的浓度非常高，可能对脑膜转移也有很好的疗效。未来需要考虑联合放射治疗或小分子TKI药物进行更多的探索。我们期待EVEREST（AZD3759-003）研究结果，为脑转移患者提供有效的治疗手段。
EVEREST(AZD3759-003)研究中3个评价标准（RECIST1.1、RANO-BM、Modified RECIST 1.1）对肺癌脑转移患者的疗效评估
程颖教授：RECIST 1.1是临床实践和临床研究中常用的标准，要求颅内靶病灶数目≤2个。Modified RECIST 1.1对脑转移的数目进行了调整，要求颅内靶病灶数目≤5个。这两种标准都是一维评价标准。
用于评估颅内病变的RANO-BM是（基线时）二维评估，除了评价肿瘤的最长直径，还包括垂直径（基线时要求短径≥5mm）；要求颅内靶病灶数目≤5个；同时评估了患者的临床状态、类固醇激素的使用情况等因素。总体而言，RANO-BM标准更加客观和标准。EVEREST(AZD3759-003)研究中使用该标准来衡量疗效，未来在其他临床实践中也会有所应用。
Zorifertinib未来的研发方向
陆舜教授：根据Ahn教授的BLOOM研究的结果，毫无疑问，在脑膜转移患者中，Zorifertinib显示出较好的效果。大家知道，脑膜转移是非常难治的疾病，是目前未被满足的临床需求，缺乏有效的治疗手段。如果我们能够在较大样本量的研究中对脑膜转移患者中前瞻性地验证Zorifertinib的疗效，那么这个研究将非常具有临床意义。针对脑膜转移，化疗或鞘内注射的疗效均不好，患者症状较重，由此，结合Zorifertinib较好的血脑屏障透过性，可以选择第一、二、三代EGFR TKI耐药后，未合并T790M突变的脑膜转移患者进行研究，Zorifertinib将来可能会成为临床医生很好的治疗武器，缓解患者的症状和延长生存。当然，Zorifertinib还可以和其他的治疗手段进行联合，如化疗或放疗，未来可以进行更多的探索。
排版编辑：HJ
苏公网安备32059002004080号
