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【整理】胰腺癌：太多失败了，何时能够成功一次？

2016年04月11日

整理：DDL

来源：肿瘤资讯

我们都知道，目前胰腺癌治疗中基础的化疗药物是吉西他滨，这是因为近20年前的一个研究结果所示：吉西他滨相比于5-Fu单药，能够将患者的中位总生存期提高1.3个月，1年总生存率也有提高，此外，在副作用上，吉西他滨也有优势。

转眼时间到了9年前的2007年（是的，这中间十年的时间胰腺癌的治疗几乎没有什么进展），PA.3这个临床3期双盲随机对照研究比较了在吉西他滨的基础之上加用厄洛替尼这个EGFR靶向药物能否带来获益。研究一共纳入了近600名患者，研究主要终点为OS。研究结果显示：厄洛替尼能够将中位总生存期提高0.3个月（你没看错，就是10天）：6.2m vs 5.9m，p=0.038。研究结果发表在当年的JCO期刊上。FDA也因此批准了厄洛替尼的这个适应症。不过，很多医生都认为这样10天的提高并没有什么临床意义可言，此外，厄洛替尼组患者的副作用发生率也较高。

4年后的2011年，新英格兰医学期刊上也发表了FOLFIRINOX方案（奥沙利铂/LV/伊立替康/5-Fu）和吉西他滨单药头对头比较的研究，该研究入组了初治的转移性胰腺癌患者342例（ECOG 0-1基础状况好的患者）。虽然有不少医生质疑试验组的多药化疗方案用药种类多且用药方式复杂，但研究结果却还是让人印象深刻：试验组将PFS提高了3.1个月（6.4m vs 3.3m），OS提高了4.3个月（11.1m vs 6.8m）。不过可想而知，FOLFIRINOX方案的副作用率也较高，近一半的患者出现3/4级的中性粒细胞减少。

2年后，MPACT这个临床3期研究的结果同样发布在新英格兰医学期刊上。这个研究比较了在吉西他滨基础上加入白蛋白紫杉醇，能否提高生存，入组了861名转移性胰腺癌初治患者。研究主要终点为OS。结果显示：加入白蛋白紫杉醇后，中位总生存期能够从6.7个月提高到8.5个月，中位PFS也有所提高。此外，白蛋白紫杉醇和吉西他滨这两个药物在临床上给药都很方便。

2014年的ASCO会议上，发布了一个回顾性研究分析，利用美国肿瘤网络数据库（2010-2013年期间），比较了这两年来使用上面几种方案的患者的生存数据，结果显示：使用FOLFIRINOX方案的中位生存期最长，和NEJM上发布的数据一样为11个月，接下来是吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的10个月，而其他吉西他滨的方案则仅有7个月。

总结一下，对于身体状况较好的晚期胰腺癌患者，化疗可以选用FOLFIRINOX或者吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的方案，吉西他滨联合厄洛替尼虽然也被批准了、但是并不是首选，以上三种方案都是一类证据级别；而对于身体基础状况不佳的患者，则仅用吉西他滨单药即可。

二线治疗怎么选？

相比于结直肠癌等其他肿瘤，胰腺癌的二线治疗相对简单。一来是因为可选方案本身就不多，此外，也是由于患者生存期确实不长、能够用到二线的患者数量较少。根据NCCN指南推荐，一线治疗使用吉西他滨方案的患者，二线改用氟尿嘧啶为基础的方案，反之亦然。

2015年3月，FDA批准了一个新的胰腺癌二线治疗药物——纳米脂质体伊立替康（MM-398）。纳米脂质体作为药物载体能够让肿瘤更多的暴露于药物之中，并且药物半衰期更长、分布更好。FDA批准的依据是NAPOLI-1研究，这个研究纳入了417名一线吉西他滨治疗失败的患者，随机给予纳米脂质体伊立替康（Nal-IRI，120mg/m2）、5-Fu/LV或者双药联合——Nal-IRI联合5-Fu/LV（Nal-IRI减量为80mg/m2）。Nal-IRI联合5-Fu/LV组（双药组）相比于5Fu/LV单药组，能够提高1.6个月的中位生存期（3.1m vs 1.5m），总生存期也延长了1.9个月，不过纳米脂质体伊立替康单药组和5-Fu单药组则没有明显差别。

新药JAK1/2抑制剂——Ruxolitinib前景堪忧

Ruxolitinib这个小分子药物能够抑制JAK1/2信号的传导，而JAK1/2则介导了一些细胞因子和STAT转录激活。目前Ruxolitinib这个药物完成了临床2期研究（RECAP研究）：一共纳入127名患者，随机分配到吉西他滨/Ruxolitinib组以及吉西他滨单药组，研究的主要终点为总生存期OS。尽管所有患者中并未见到OS的差异，不过亚组分析却显示，CRP（C反应蛋白）高于13mg/L的患者或许能够从治疗中获益。虽然这个结果看起来不是很惊艳，但是在胰腺癌这样的瘤种中、却足够推动这个药物进入临床3期研究——JANUS-1（310人入组）和JANUS-2（270人入组）研究正在进行中。不过，近期报道该研究的中期分析结果，Ruxolitinib在JANUS-1研究中并未能够提高患者生存，因此该研究被提前终止（此处应有心碎声，又一个药物倒下了）。

回首胰腺癌既往20年的艰辛研究历程，无数药物前仆后继的倒在了临床3期研究的路上。小编想致敬那些深入胰腺癌基础研究和临床转化研究的医学科学家们，在一次次失败的路上仍然坚持前行，衷心希望在未来能够看到胰腺癌治疗有重大突破。

责任编辑：king