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肿瘤细胞周期治疗机制

2019年12月19日
本文作者:李世伟
来源: 肿瘤代谢营养治疗

不同细胞周期蛋白异常可引起肿瘤细胞失控的复制,针对异常的肿瘤细胞周期蛋白的治疗,就是细胞周期治疗。直接调节细胞周期的蛋白,如细胞周期素依赖性激酶(CDKs)、检查点激酶(CHK)、Aurora激酶、Polo样激酶和WEE1激酶是细胞周期治疗药物的主要靶标。除了阻滞细胞周期从G1期进入S期外,细胞周期治疗还能够激活抗肿瘤免疫、控制代谢功能和调节转录水平。抗肿瘤细胞周期药物治疗目前已知的机制有如下四个。

 

阻滞细胞周期从G1期进入S期。cyclin-CDKs负责调节细胞周期来完成细胞的分裂。cyclin D和CDK4/6在细胞周期进程中发挥着关键的作用,可使Rb蛋白磷酸化和失活,阻滞细胞增殖周期进入S 期。特异性ATP 竞争性CDK4/6抑制剂可诱导Rb 蛋白阳性肿瘤不可逆的细胞周期G1期阻滞。选择性CDK4/6抑制剂包括ribociclib、 abemaciclib和palbociclib,阻滞细胞从G1期进入 S期,提高抗肿瘤效果。诸多的细胞周期治疗药物中,批准临床应用只有CDK4/6抑制剂 ribociclib、abemaciclib、palbociclib,阻滞细胞周期从G1期进入S期,激活抗肿瘤免疫,控制代谢功能和调节转录水平。

 

调节转录水平  有丝分裂期间细胞转录保持在低水平状态,只有当丝分裂结束后转录才会重新激活。CDK9 和CDK12可调控细胞转录。细胞周期治疗领域的研究主要是寻找转录CDKs的抑制剂。

 

激活抗肿瘤免疫  研究证实,CDK4/6抑制剂不仅能诱导肿瘤细胞周期阻滞,还促抗肿瘤免疫:首先,CDK4/6抑制剂激活肿瘤细胞内源性逆转录病毒成分表达,增加细胞内双链RNA水平,进而刺激产生Ⅲ 型干扰素并增加肿瘤抗原递呈;其次,CDK4/6抑制剂显著抑制调节性T细胞的增殖,促进细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的清除。此为CDK4/6抑制剂联合肿瘤免疫治疗的理论基础。

 

控制细胞代谢功能  细胞分裂需cyclin和CDKs这类关键的细胞周期调节蛋白,cyclin-CDKs复合体能够调节细胞代谢从而引起肿瘤消退。Wang等研究显示,cyclin D3- CDK6激酶可以磷酸化糖代谢通路中的两个关键酶(6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶M2)并抑制其代谢活性,这直接激活糖代谢的磷酸戊糖通路和丝氨酸通路。研究提示,cyclin D3-CDK6可能成为人类肿瘤亚型的分层因子,cyclin D3-CDK6抑制剂通过调节细胞周期和细胞代谢而成为新的肿瘤治疗方法。

 

单独应用CDK4/6 抑制剂即可抑制细胞生长,却很快会产生耐受,克服CDK4/6抑制剂的获得性耐药是细胞周期治疗的研究热点。联合内分泌治疗、上游表皮生长因子(EGFR)抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂或自噬抑制剂可明显提高疗效。而寻找针对细胞周期的新调控靶标则是未来的方向。cyclin D1 或p53可能成为细胞周期治疗的新靶标。靶向细胞周期的miRNA抑制多种cyclin和CDK的表达水平可选择性阻断肿瘤细胞的增殖并减少细胞周期补偿机制的发生。

 

本文作者

李世伟  主治医师

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学技术大学附属第一医院                   

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