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【2019ASH对话大咖】张明智教授：NK/T细胞淋巴瘤的优化治疗，任重而道远

2019年12月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年12月7日-10日，第61届美国血液学协会(ASH)年会在美国奥兰多盛大召开。会议期间，郑州大学第一附属医院的张明智教授和张蕾教授团队（摘要号：463）报告了DDGP方案与SMILE方案“头对头”比较治疗初诊进展期结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的研究结果，结果显示DDGP安全性和有效性均优于SMILE方案，有望成为进展期ENKTL的优选治疗。会议期间，【肿瘤资讯】特邀郑州大学第一附属医院的张明智教授围绕本次ASH中DDGP方案治疗ENKTL的最新进展进行了采访，详情如下。

张明智

教授，博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤大内科主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主委
中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任
中国精准医学血液病专业委员会副主委
河南省医师协会肿瘤分会会长
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任
河南省科技厅杰出人才
承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项，发表学术论文183篇（SCI文章86篇）,获省级科技奖6项。

NK/T细胞淋巴瘤的精准诊断与治疗方案

张明智教授：NK/T细胞淋巴瘤是亚洲尤其中国高发的疾病，欧美国家的发病率较低，中国的发病率大概是欧美国家的4~6倍。NK/T细胞淋巴瘤的诊断主要涉及以下几个方面。

首先，NK/T细胞淋巴瘤不同于其它恶性肿瘤，病理特点为同时表达T细胞（主要是指细胞毒性T细胞，而非正常T细胞）和NK细胞表型，NK/T细胞淋巴瘤的恶性细胞表达细胞毒蛋白如穿孔素、TIA-1，细胞膜表面CD3阴性，胞浆CD3阳性，同时也表达NK细胞的表面标记物CD56。其次，EB病毒常阳性，发生于鼻腔的NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒表达率几乎为100%，发生于其它部位胃肠道、皮肤、肾上腺、睾丸等部位的NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒的表达率为50%～60%，原发于骨髓的NK/T细胞白血病中EB病毒的表达率较高，可达80%～100%。

同时具备典型的形态学、免疫表型和EB病毒表达阳性即可确立NK/T细胞淋巴瘤的诊断。EB病毒阴性时，诊断NK/T细胞淋巴瘤需慎重，需结合典型的影像学、细胞毒表型及临床表现（如发生部位为鼻腔）。另外，NK/T细胞淋巴瘤还有一个重要的临床特点，即溃烂，常见部位为鼻部、上颚、口咽部等；发生于胃肠道的NK/T细胞淋巴瘤临床上多表现为胃肠道穿孔，但其它类型的淋巴瘤如弥漫大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤多为肠梗阻。

就治疗而言，目前NK/T细胞淋巴瘤的治疗方案包括最早的SMILE方案，国内常用的P-Gmox方案以及我们所提出的DDGP方案。SMILE方案治疗NK/T细胞淋巴瘤应用较早，但毒副作用较大。

DDGP方案 vs SMILE方案治疗初诊进展期ENKTL的研究结果

张明智教授： NK/T细胞淋巴瘤是一个中国高发、欧美低发的疾病。既然此病在中国高发，中国医生应有所作为、有所贡献，因此，我从梅奥诊所学习回国后就带领团队重点进行了NK/T细胞淋巴瘤的研究，当时国内几乎无人研究这种疾病。日本专家对此病提出了SMILE方案，2008年发表的文章纳入8例患者，2011年发表的文章纳入38例患者，结果提示SMILE方案疗效好于过去常用的CHOP方案，但毒副作用较大。现在明确的是，含蒽环类药物阿霉素的方案如过去常用CHOP方案对此病的疗效欠佳，因为NK/T细胞淋巴瘤与其它B细胞淋巴瘤不同，它更具实体肿瘤特点。

我们从国外引进了数个NK/T细胞淋巴瘤细胞株，并将临床上常见的化疗药物进行药敏检测。药敏检测需要一个标准即IC50半数致死量，IC50越小提示疗效越好。我们研究了几十种化疗药物，结果发现吉西他滨和门冬酰胺酶的效果都很好，IC50均在25ug/ml以内。吉西他滨和铂类特别是顺铂“天生绝配”，铂类如顺铂为细胞周期非特异性药，吉西他滨为细胞周期特性药物，门冬酰胺酶具有独特疗效，再结合地塞米松组成了我们的DDGP方案（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）。

在当时，有一例28岁NK/T细胞淋巴瘤患者病变发生于鼻腔，1疗程CHOP方案化疗获得部分缓解，之后再使用1疗程CHOP方案治疗却出现疾病进展，出现胸腹腔积液，肺、肝转移，呼吸困难，高热等，随后我给该患者使用了DDGP方案。该患者一周后拔除氧气管、尿管，十几天后便可下床活动，化疗1疗程后获得完全缓解，之后又完成1疗程化疗，患者仍处于完全缓解状态，并且PET-CT结果均提示无病变。随后，该患者接受了造血干细胞移植，至今已存活7年。

这例患者治疗的成功坚定了我们应用DDGP方案开展临床试验的想法。我们首先纳入12例患者进行预试验，结果显示总有效率（ORR）为91%，这一结果更是坚定了进一步开展临床试验的决心。2011年，我们正式开展临床试验，并在ClinicalTrial.gov网站注册。在这项全国十几家省级医院开展的多中心、随机、前瞻性临床试验中，I/II期研究主要分为五组，每组40例；而III/IV期NK/T细胞淋巴瘤患者分为两组，每组40例。目前为止总共已纳入400多例患者。III/IV期NK/T细胞淋巴瘤已经完成试验设计计划。本次ASH会议报告的III/IV期NK/T细胞淋巴瘤患者，就是将DDGP方案和SMILE方案进行头对头比较分析。结果显示，DDGP方案组和SMILE方案组的ORR分别为90%和60%，3年无进展生存（PFS）率分别为56%和41%，5年总生存（OS）率分别为74%和52%，这提示DDGP方案优于SMILE方案，同时副作用较小。

DDGP方案有望为NK/T细胞淋巴瘤患者带来福音

张明智教授：寻找有效而毒副作用较小的化疗药物或治疗方案一直是临床医生的追求目标。我们的研究证实DDGP方案对NK/T细胞淋巴瘤疗效较好且毒副作用较小。入选此次ASH会议的口头发言是对我们这个研究方案和成果的认可。自2011年开始至今，该研究已持续9年。我们完成III期和IV期临床试验后在此次ASH会议上进行了口头报告，目前仍有I和II期入组但化疗疗程未结束的患者，后续研究结果将会在国内及国际大会上进行报道。我相信DDGP方案未来会造福NK/T细胞淋巴瘤患者，为临床医生提供较好的思路和治疗方案。

NK/T细胞淋巴瘤未来治疗，路在何方？

张明智教授：NK/T细胞淋巴瘤的未来研究方向主要集中于以下几个方面。第一是进一步探索NK/T细胞淋巴瘤的发病机制，如通过测序方法寻找驱动基因，但该病的突变率并不高。上海瑞金医院的陈竺院士和赵莅维教授及中山大学肿瘤医院的研究人员从事这方面的研究工作，我们也正在进行这方面的探索。我们对一百多例患者进行测序，并使用几十例外周血进行对照，历时五年，我们最终锁定GANQ基因，并确定了突变位点为T96S， GANQ T96S突变会导致肿瘤生长加速。我们进一步对GANQ基因编码蛋白质功能进行研究，相关研究成果发表在Nature communication杂志上。

第二是针对EB病毒致病性的研究，治疗领域也有针对EB病毒进行治疗的探索。

第三是免疫治疗如PD-1抑制剂的相关研究。来自香港大学的邝沃林教授最早报道了使用PD-1抑制剂治疗7例NK/T细胞淋巴瘤患者，有效率为100%。同期我们也开展了研究，但文章发表较晚，我们纳入十几例患者，其中7例患者治疗完整，有效率为50%。ORIENT-4研究，纳入了28个病例。结果表明，PD-1抗体信迪利单抗对复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的有效率高达67%。1年生存率达到82%！

第四为CAR-T细胞治疗的相关研究。CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤领域的研究开展得“如火如荼”，但在T细胞和NK细胞淋巴瘤领域几乎是一片“沉默之地”。T细胞、NK细胞和B细胞完全不同，针对B细胞的CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤时会把正常B细胞清除，我们在研究NK/T细胞CAR-T时也观察到此现象。B细胞的主要功能是产生抗体，若无B细胞产生抗体，则外源补充免疫球蛋白即可。然而，如果NK/T CAR-T将T／NK肿瘤细胞消灭的同时将正常的T细胞、NK细胞也全部消灭，其后果非常严重，有点类似艾滋病的情况。因此，NK/T细胞CAR-T的研究难度非常大，但我们仍正在进行这方面的探索，目前已经锁定了一个靶标，正在临床中试用第2例患者。总之，CAR-T细胞治疗是NK/T细胞淋巴瘤未来的研究方向，但技术难度较在B细胞淋巴瘤领域的难度更大。

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