首页 > 文章详情

免疫联合靶向在小细胞肺癌不断突破

2019年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

为提高广大肿瘤专科医生学术水平，充分把握国际肿瘤学术研究前沿进展动态，进一步提升肿瘤专业诊疗水平， "江苏省老年医学学会肿瘤分会年会暨金陵肿瘤直通车一一疑难肿瘤诊疗论坛"于2019年12月07日至08日在江宁隆重召开。

大会"聚焦低发肿瘤、难治性肿瘤及老年恶性肿瘤诊疗进展和挑战"，国内外多位著名肿瘤专家对相关内容进行了主题演讲及疑难病例讨论交流。吴小红教授就小细胞肺癌免疫治疗相关问题作了详细阐述。

吴小红

肿瘤内科副主任主任医师教授

无锡市医学会肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会第一届CMUP专业委员会委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤学组常务委员
江苏省医学会第八届肿瘤学分会委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺肿瘤学组成员

免疫联合靶向在小细胞肺癌不断突破

吴小红教授：小细胞肺癌目前每年新发病例约为20万例，占肺癌总发病数的20%。小细胞肺癌是一种全身性疾病，预后较差，五年生存率约为5%。根据美国退伍军人医院和国际肺癌研究协会标准，把小细胞肺癌分为局限期和广泛期。对局限期的小细胞肺癌而言，分期为T1-2N0的患者可以采取手术治疗，并给予术后辅助化疗。有淋巴结转移的患者，需联合术后放射治疗。对T1-2N0以外的局限期患者通常给予放化疗为主的综合治疗。约2/3的患者就诊时即为广泛期患者，其预后更差，未经治疗的患者中位OS仅有2-4个月。对于广泛期的小细胞肺癌患者，治疗以化疗为主，通常采用EP和IP方案，治疗后患者中位OS仅为7-10个月。二线治疗目前多采用单药拓泊替康，PFS约为3月，OS约为5.4月。总体而言，小细胞肺癌后线治疗手段相对匮乏，亟需更加有效的治疗手段。近两年免疫治疗发展迅猛，无论是在非小细胞肺癌还是霍奇金淋巴瘤领域都取得令人瞩目的成就。其在小细胞肺癌领域也进行了不断的尝试。2017年的ASCO会议报道了checkmate032Ⅰ/Ⅱ期的研究结果，对nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab的双免疫方案在小细胞肺癌三线做了相关研究，联合方案缓解率可达22%，nivolumab单药方案缓解率仅为11%。联合方案的中位OS为7.8个月，nivolumab单药OS为4.1个月。根据checkmate032的临床研究结果，2018年FDA已批准nivolumab用于小细胞肺癌的三线治疗。另外Keynote028以及Keynote158临床研究观察帕博利珠单抗在小细胞肺癌的三线治疗中的效果。其缓解率达19.7%，中位的OS达7.7个月。亚组分析中，对于PDL1阳性的患者，其OS达14.6个月。2019年FDA批准帕博利珠单抗用于晚期小细胞肺癌的三线治疗。尽管如此，但对于小细胞肺癌的治疗效果仍远远不能令人满意。因此联合治疗方案成为新的研究的方向。2018年的WCLC上报告了IMpower133的临床研究结果，这项研究共纳入403例初治ES-SCLC患者，并按照1:1的比例分为单纯化疗组和化疗联合ICIs组(Atezolizumab，1200mg，每3周一次)。研究的共同主要终点是无进展生存（PFS）和总生存（OS）。结果显示，联合治疗组和单纯化疗组的PFS分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77, 95% CI: 0.62- 0.96, P=0.02)，OS分别为12.3个月和10.3个月(HR=0.7 95% CI: 0.54-0.91, P=0.007)，1年OS率分别为51.7%和38.2%。基于IMpower-133研究结果，NCCN指南将EC联合Atezolizumab治疗作为晚期小细胞肺癌一线治疗方案。2019年世界肺癌大会WCLC CASPIAN研究结果，其对比了Durvalumab或Durvalumab+Tremelimumab同步联合以卡铂或顺铂为基础的EP方案与单纯EP方案一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效与安全性。研究入组了既往未接受过治疗的ES-SCLC患者，随机1:1:1分配成三组，PD-L1单抗联合化疗组（Durvalumab + EP）、标准化疗组（EP）、双免疫联合化疗组（Durvalumab + Tremelimumab + EP）。WCLC会议上仅公布了Durvalumab + EP vs EP组的中期研究数据，对比标准化疗组，PD-L1单抗联合化疗组一线治疗ES-SCLC的中位OS延长2.7个月(13个月 vs 10.3个月)，死亡风险降低了27%（HR=0.73,P=0.0047）。两组的1年OS率分别为53.7% vs 39.8%，18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%。PD-L1单抗联合化疗组 vs 标准化疗组的中位PFS分别为5.1个月和5.4个月，但是总体HR=0.78（0.645~ 0.936），1年PFS率分别为17.5% vs 4.7%，绝对获益12.8%，具有显著优势。PD-L1单抗联合化疗组的ORR为67.9%，而标准化疗组的ORR为57.6%，有效率提高10.3%。两组中位DOR均为5.1个月，但PD-L1单抗联合化疗组具有更高的1年缓解率（22.7% vs 6.3%）。CASPIAN中期研究结果证实，在ES-SCLC患者的一线治疗中，Durvalumab+EP组较标准EP组显著改善患者的OS，且1年PFS率也明显提高，是目前ES-SCLC史上最长的生存方案。该研究结果进一步奠定了免疫治疗联合化疗作为ES-SCLC患者一线治疗方案的地位，Durvalumab也成为ES-SCLC患者新的药物选择。

新加坡ESMO-ASIA会议上报告亚洲人群相关的数据，亚洲人群的联合治疗组中位OS为14.8个月，对照组为11.9个月，联合治疗组同样取得了OS获益。但亚洲人群入组例数仅有76例，后续需要更多患者的入组来获得亚洲人群中免疫加化疗的相关数据。

Keynote158研究表明PDL1阳性患者OS获益更大，因此，在小细胞肺癌治疗中寻找免疫治疗的获益人群成为新的研究方向。目前而言，TMB对小细胞肺癌的免疫疗效预测作用尚未明确，所以说我们要寻找新的bimarker来筛选相关的获益人群。PM1183，（Lubrinectedin）是RNA聚合酶II的抑制剂，与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡, 最终减少细胞增殖。其二线治疗的缓解率达39.3%，中位OS达到11.8个月，因此FDA把它作为小细胞肺癌的孤儿药批准用于小细胞肺癌的二线治疗。小分子抗血管酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼、安罗替尼同样在小细胞肺癌的二三线治疗中取得了PFS以及OS的获益。对于小细胞肺癌患者而言，希望通过更多药物的研发，和考量药物不同作用机制后合理治疗方案的选择，可以使得小细胞肺癌患者的生存期得到有效延长。