圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）是世界上最大、最具影响力的乳腺癌会议。2019年12月10日-14日，第42届SABCS在美国圣安东尼奥如期召开，又给我们带来了众多乳腺癌的最新进展。值得一提的是，随着中国乳腺癌诊疗水平的提升，越来越多的中国好声音登上SABCS舞台。在本次大会上，廖宁教授团队共有4项研究成果亮相，这4项研究聚焦中国乳腺癌患者基因组学特征，为探寻中国乳腺癌患者精准治疗路径提供了重要数据。
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任
美国肿瘤外科协会（SSO）国际委员会理事
美国乳腺癌领域著名杂志《Annals of surgical oncology》编委
美国肿瘤外科学年鉴杂志《Breast cancer research treatment》编委
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）常委
中国医师协会乳腺外科专业委员会（CMDA）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主任委员
廖宁教授团队重点关注乳腺癌分子水平变化，从基因组学角度找寻中西方乳腺癌患者基因组学上的差异，寻找中国人群潜在的治疗靶点，探寻中国乳腺癌个体化精准治疗之路。4项研究均针对中国人群。
研究一：中国乳腺癌患者全面基因组特征分析及临床应用
摘要号：P4-07-03
Poster Session 4：Detection/Diagnosis - Pathology: Circulating Tumor Cells
以二代测序（NGS）技术为基础的深度靶向测序是临床精准治疗的有力辅助手段，已在多个癌种中广泛应用，但在乳腺癌中尚未广泛使用。本研究对乳腺癌患者进行全面基因组学特征分析，探寻中国乳腺癌患者精准治疗之路。这项研究纳入220例病理确诊的乳腺癌患者，收集石蜡包埋的肿瘤组织和外周血标本，进行包含450个基因的NGS靶向测序。检测的基因变异形式有4种，包括：单碱基替换、插入缺失突变、拷贝数变异及基因融合和重排。同时分析致病性胚系变异和肿瘤突变负荷（TMB）。
220例患者中，女性和男性乳腺癌患者分别为218例和2例。患者的分子分型如下：104例HR+/HER2-，30例HR-/HER2+，44例HR+/HER2+和42例TNBC。各亚型患者的年龄和TNM分期无差异。基因测序结果显示，约5%的患者携带BRCA1/2致病性胚系突变，27.7%的患者携带至少一个同源重组修复（HRD）相关基因变异。除BRCA1/2，最常见的HRD基因包括RAD50，PALB2，ATM等，这些基因变异携带者均是PARP抑制剂的潜在获益人群。PIK3CA突变率约为41%，其中三个热点变异H1047XE，E545X和542X占PIK3CA突变的79.8%。值得注意的是，研究发现2%（4例）的患者携带可靶向的基因融合，高达24%患者携带合并基因重排（抑癌基因失活重排占60%、癌基因激活重排占37%，剩余3%为不明确情况），这些基因变异的临床意义有待进一步探索。纳入的乳腺癌患者中，TMB的中位值为4.3 Muts/Mb，各分子亚型患者的TMB无明显差异；转移灶标本的TMB明显高于原发灶(5.4 vs. 3.8 Muts/Mb，p=0.004)。此外，研究还发现KMT2C基因变异与较高的TMB相关。
研究二：基于二代测序技术分析412例中国浸润性乳腺癌患者PIK3CA体细胞突变谱
摘要号：P4-09-11
Poster Session 4：Detection/Diagnosis - Pathology: Circulating Tumor Cells
PIK3CA体细胞突变是乳腺癌重要的治疗靶点之一。SOLAR-1研究证实，Alpelisib联合内分泌治疗HR+/HER2-乳腺癌，可以取得较好的疗效。鉴于中国人群与白种人群基因突变谱的差异，探究中国乳腺癌患者中PIK3CA的体细胞突变特点，可以指导PI3K抑制剂的精准应用。
研究共纳入412例初治中国浸润性乳腺癌患者，收集石蜡包埋肿瘤组织进行包含520个基因的二代测序，并基于分子亚型，对比中国人群与TCGA数据库中白种人群的PIK3CA突变谱。
412例乳腺癌患者中，女性和男性患者分别为411例和1例。分子分型如下：230例ER+/HER2-，58例ER-/HER2+，64例ER+/HER2+和60例TNBC。单因素分析显示，PIK3CA突变在以下人群中发生率显著更高：ER+（49.3%，p=0.024）、ki-67指数＜14%（58.3%，p=0.007）、病理分级较低（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ级患者中发生率分别为80%，53.4%和35.9%，p<0.001）。在不同年龄、绝经状态、TNM分期、病理类型、PR状态及HER2状态患者中，PIK3CA突变率无显著差异。与TCGA数据库中白种人群乳腺癌基因突变谱进行组间对比发现：PIK3CA的主要突变类型为错义突变；相比于白人乳腺癌患者，中国乳腺癌患者PIK3CA体细胞突变率更高（45.6% vs. 34.7%，p<0.001）。在PIK3CA的三个常见突变热点中（p.E545K, p.E542K和p.H1047R），中国人群p.H1047R突变比例显著高于白种人群（66.1% vs 43.7%，p=0.01）。此外，研究还发现了9个新的PIK3CA突变位点。基于ER/HER2状态进行亚组分析显示，中国患者中，PIK3CA突变率在ER+/HER2+亚型中最高（51.6%），在ER-/HER2-亚型中最低（30.0%）；但ER-/HER2-拷贝数扩增发生率远高于其他亚型（19.05%）。
研究三：MYC突变在乳腺癌患者中的特征分析
摘要号：P5-08-22
Poster Session 5：Detection/Diagnosis - Pathology: Circulating BioMarkers and ctDNA
原癌基因MYC位于染色体8q24，在癌症发生、发展过程中起着重要的作用。乳腺癌中常合并MYC基因扩增，预示着患者预后不良。但中国乳腺癌患者中MYC变异特征鲜有报道。本研究旨在探索中国乳腺癌患者MYC突变频率及其与临床特征的关系。研究同时利用TCGA数据库明确MYC突变对乳腺癌患者生存期的影响。
研究共纳入2017-6-1至2018-9-27期间诊疗的412例乳腺癌患者，采用二代测序检测，分析MYC基因变异状态。结果显示412例乳腺癌患者中，51例存在MYC扩增，扩增率为12.44%，平均拷贝数为4.42，显著低于TCGA数据库中的扩增率(21.22%, 229/1079)。有意思的是，研究同时发现了2例MYC基因融合，分别为RTFDC1-MYC（AF=1.62%）和PVT1-MYC（AF=3.33%）。卡方分析显示，MYC扩增与肿瘤大小（P=0.023）、Ki-67（P=0.031）和分子分型（P=0.028）相关。在TCGA数据库中，MYC扩增与年龄（P=0.047）、病理分型（P=0.000）、ER状态（P=0.000）、PR状态（P=0.000）、HER2状态（P=0.008）和分子分型（P=0.000）均有关。生存分析显示，MYC扩增的乳腺癌患者预后更差，特别是对于TNBC和HR+/HER2+的乳腺癌。
研究四：在未经选择的中国乳腺癌患者中，全面分析中国人群胚系突变发生率及其与体细胞突变的关系
摘要号：P5-03-05
Poster Session 5：Detection/Diagnosis - Pathology: Circulating BioMarkers and ctDNA
约10%的乳腺癌具有家族聚集性，其中一部分是由易感基因致病性胚系突变所致。BRCA1/2突变是目前已知的最主要的乳腺癌易感基因，这些基因突变会导致乳腺癌患病风险增加。长期以来，家族遗传性乳腺癌的研究主要来自欧美人群，缺乏中国人群相关数据。在本次大会上，廖宁教授团队的这项研究，对大样本中国乳腺癌患者易感基因胚系突变谱进行研究。
研究纳入524例未经选择的中国乳腺癌患者，分析62个肿瘤易感基因的胚系突变情况。结果显示，在58例患者中检测到来自15个基因的76个致病或疑似致病胚系变异。进一步根据胚系突变状态将患者分为三组：BRCA1/2胚系突变组、非BRCA胚系突变组和无胚系突变组。对比三组患者肿瘤组织的体细胞突变，发现BRCA1/2胚系突变组的错义突变发生率更高（P = 0.02），且相比于非BRCA胚系突变组，BRCA1/2胚系突变组的基因拷贝数异常的比例更少（P = 0.04）。
上述4项研究均利用二代测序平台，关注中国乳腺癌患者的基因组学特征，包括胚系突变、全面基因组学分析、PIK3CA突变和MYC变异等。值得一提的是，研究在分析中国人群基因组学特征的同时，对比了TCGA数据库中的相关基因变异谱，寻找中国乳腺癌患者基因组学上的差异，为探寻中国乳腺癌患者精准治疗路径，提供了重要数据。分别来看：
第一项研究基于450+基因的超深度靶向测序panel，对220例乳腺癌患者进行了全面的基因组学特征分析，全面的揭示了中国乳腺癌患者分子特征以及TMB分布特征，为乳腺癌精准治疗临床应用和探索提供了方向。
第二项研究基于二代基因测序，探究了412例中国浸润性乳腺癌患者PIK3CA的体细胞突变谱。研究发现将近一半的中国乳腺癌患者携带PIK3CA体细胞变异，相比白种人群，中国乳腺癌患者有独特的PIK3CA突变谱，为PIK3CA抑制剂在中国人群的应用提供了重要指导和依据。
第三项研究对大样本量的中国乳腺癌患者进行二代测序，探索MYC基因突变特征，发现中国乳腺癌患者MYC扩增率低于TCGA数据库中报道的扩增率（12.44% vs 21.22%），MYC扩增与临床特征之间的关系也与TCGA数据库的结果不尽相同。MYC扩增预示着乳腺癌预后更差。未来还需要在更大样本量患者中进行更深入的机制研究，明确MYC在乳腺癌中的作用。
第四项研究采用全面基因组学分析中国乳腺癌患者胚系突变发生率及其与体细胞突变的关系。在58例患者中检测到来自15个基因的76个致病或疑似致病胚系变异。这项研究提供了中国乳腺癌患者胚系突变的重要数据，为中国人群乳腺癌防治提供了重要理论依据。
1.Comprehensive analysis of the prevalence of germline mutations and their association with somatic mutations in Chinese unselected breast cancer patients. 2019 SABCS, abs P5-03-05.
2.Comprehensive Genomic Analysis of Chinese Breast Cancer and Clinical Application. 2019 SABCS, abs P4-07-03.
3.PIK3CA somatic alterations in 412 Chinese invasive breast cancers: higher frequency of mutant H1047R detected by next generation sequencing compared to breast cancer in Caucasians. 2019 SABCS, abs P4-09-11.
4.Associations between MYC alterations and clinical pathological characteristics in Chinese patients and TCGA cohort. 2019 SABCS, abs P5-08-22.
苏公网安备32059002004080号
