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【2019ASH对话大咖】侯健教授：“与众不同”的Selinexor将有望为更多的MM患者带来获益

2019年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，多发性骨髓瘤（MM）领域出现了不少新型治疗药物，患者的生存预后得以改善，但大多数患者都会对现有药物产生抗药性，并且此类患者预后很差。Selinexor（Xpovio）作为一款与现有药物完全不同机制的创新药，在临床研究中对复发/难治性MM表现出很好的疗效及安全性，并且目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于治疗经多线治疗后的复发/难治性MM。第61届美国血液学会（ASH）年会于2019年12月7日在美国奥兰多隆重拉开帷幕。会议期间，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健对Selinexor在MM治疗中的重要进展及应用前景进行了采访，详情如下。

侯健

主任医师，教授，博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国病理生理学会实验血液学分会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
上海市免疫学会血液免疫专委会主委
上海医学会血液学分会主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

MM治疗现状及面临的挑战

侯健教授：整体上，MM目前仍是一个不能治愈的疾病。就中国而言，MM治疗挑战具体表现在以下几个方面。首先，MM的治疗需要经过诱导缓解和巩固治疗，有些患者要进行自体造血干细胞移植，并在移植缓解后进行维持治疗。由于各种理念的问题，目前在中国进行自体造血干细胞移植的患者比例仍较低。其次，我们知道中国的MM治疗已经进入靶向治疗时代，但主要以免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂为主，而大多数患者经过这些治疗后最终会复发，复发后则需要更多的药物来进行治疗，对新药的需求越来越大，而在中国获批上市的药物相对较少，因此这也成为一大挑战。近年来，包括免疫调节剂、单克隆抗体等药物都在进行一系列临床研究，广大患者也迫切需要这些药物能够尽快获批上市，进而从这些治疗中获益。

加速获批，纳入指南，Selinexor用数据诠释“与众不同”

侯健教授：首先，Selinexor是一种全新作用机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，可将多种MM相关肿瘤抑制蛋白（TSP）留在核内，并且再激活发挥抗肿瘤的作用。在Selinexor治疗MM这方面的研究主要有STORM研究。STORM研究是一项2期注册研究，Selinexor加上小剂量地塞米松治疗至少3类药物（包括1种蛋白酶体抑制剂[PI]，1种免疫调节剂[IMiDs]，Daratumumab）难治的MM患者。该研究总共入组122例患者，中位年龄为65岁，中位接受过7种不同方案的治疗。总体来看，总有效率（ORR）为26%，中位起效1个月左右，中位缓解持续时间（DOR）为4.4个月，中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为3.7个月和8.6个月。安全性方面，常见的非血液学不良反应主要是乏力、恶心、食欲减退等，大多数为1～2级，仅25%为3级，未发生4级非血液学不良反应；常见的血液学不良反应包括血小板减少，其中15%为1-2级，25%为3级，33%为4级。入组的122例患者中，有83例为五药（来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、Daratumumab）难治的MM患者，ORR为25%，临床获益率(CBR）为37%，并且有2例严格意义上的CR（sCR）。上述结果表明，Selinexor联合低剂量地塞米松对经过多重、反复治疗的难治性MM患者有效，并且安全、可耐受，没有明显的脏器毒性或累积毒性，并且随疾病控制，肾功能也可得到改善。

正是基于STORM研究，FDA已加速批准Selinexor于2019年7月在美国上市，且进入NCCN指南推荐。除STORM注册研究外，一项大型、多臂、以Selinexor为基础的3药联合方案研究STOMP也在进行当中，包含Selinexor+硼替佐米+地塞米松(SVd)、Selinexor+来那度胺+地塞米松（SRd）、Selinexor+泊马度胺+地塞米松（SPd）、Selinexor+卡非佐米+地塞米松（SKd）和Selinexor+ Daratumumab +地塞米松（SDd），用于至少经历1种治疗的复发/难治MM患者。初步结果显示，在体外，Selinexor与硼替佐米有协同作用；在体内，对中位经历过3种治疗的MM患者，SVd方案可实现63%的ORR，对PI难治患者也有43%的ORR，中位PFS为9.2个月，并且不良反应较STORM研究有所减轻。另一项全球多中心三期随机对照研究BOSTON，计划观察在复发／难治性MM患者中SVd和Vd方案的疗效和安全性，数据有望在2020年上半年揭晓。此外，SRd方案也展现出60%的ORR，并且安全良好，患者可耐受。

含Selinexor的治疗方案或可克服高危因素对MM患者造成的不良预后影响

侯健教授：此次ASH上，Selinexor相关的重要进展有很多。例如，摘要号为1872的研究报道了STORM研究中高危患者亚组分析结果。STORM研究中有61%的患者为高危细胞遗传学异常。对该组患者的分析显示，高危组ORR为20.5%，标危组ORR 29.5%，两者之间并无明显差别。高危组的中位PFS和OS分别为3.8和8.6个月，而中危组的中位PFS和OS分别为4.2和9.4个月。这些结果提示对于经历多重治疗的MM患者，特别是伴有高危细胞遗传学异常的患者，Sd方案对高危和标危患者的疗效无显著差异，Selinexor可能会克服高危因素对患者带来的不良预后影响。

其次，摘要号为3140的研究报道了STORM研究中伴浆细胞瘤患者亚组分析结果。众所周知，伴髓外浆细胞瘤的患者预后欠佳，从STORM研究中筛选出16例基线伴浆细胞瘤的患者，Sd方案的ORR为31%，其中1例非常好的部分缓解（VGPR），4例PR，9例患者的浆细胞瘤得到控制（5例完全消退，4例体积减小或无代谢活动。

第三项研究为摘要号为3165的研究，应用SRd方案一线治疗新诊断MM患者。该研究共入组了8例患者，7例患者可进行疗效评价，ORR达到86%，其中1例是CR，1例VGPR，4例PR。中位随访6个月，中位PFS未达。该研究的初步数据显示了良好的疗效和安全性，目前该研究仍在入组中。

另一项关于Selinexor的研究是摘要号1854的报道，针对CAR-T难治后的治疗7例CAR-T难治的MM患者，中位年龄为64岁，全部伴高危细胞遗传学异常，既往接受中位10次治疗。这些患者接受Selinexor为基础的方案治疗，其中1例患者接受Sd治疗，1例接受SVd治疗，5例接受SKd治疗。结果显示，ORR达到86%，其中1例不确定的CR（uCR），2例VGPR，3例PR，均在28天内出现治疗反应，不良反应与STORM研究中类似。总体而言，该研究提示对于在临床上非常难治、高危细胞遗传学异常的患者，Selinexor仍然能够发挥很好的抗肿瘤作用。

Selinexor适应证有望前推，但仍需进一步研究

侯健教授：对于抗肿瘤药物，共性就是起初都在复发/难治性疾病中应用，如果有效则向前推进。对于Selinexor，正如在BOSTON研究中，针对的是经过一线治疗后复发的患者，目前该研究正在进行中，如果最终的结果为阳性，则提示Selinexor方案可能会用于MM的二线治疗。未来Selinexor能否向一线治疗推荐，后续仍需进一步的临床试验证实。