摘要：台湾大学医学院乳房医学中心主任黄俊升教授作为主讲嘉宾，在最近的ESMO Asia会议上公布了KATHERINE研究中国人群数据；山东省肿瘤医院乳腺病中心主任王永胜教授是国内新辅助知名专家，在乳腺癌治疗领域卓有建树，见解独到；上海瑞金医院乳腺疾病诊治中心为参与KATHERINE研究的全球多中心之一，该中心副主任陈小松为参与KATHERINE研究的年轻一代专家。【肿瘤资讯】特邀三位专家共同结合Katherine 全球及中国人群数据分析T-DM1在中国人群的疗效，探讨HER-2阳性乳腺癌（新）辅助治疗相关事宜。
台大医院外科部主治医师暨乳房医学中心主任
美国加州大学圣地牙哥分校癌症研究员
中央研究院外科肿瘤专科医科训练
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会常委
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
上海交通大学医学院附属瑞金医院 乳腺疾病诊治中心副主任
2013-2014年在美国斯坦福大学进行访问学习一年
作为负责人承担国自然、市科委自然基金等9项课题
发表论文40余篇
作为主编或编者参与7本论著编写
KATHERINE研究中国人群的数据结果与全球ITT数据一致，T-DM1疗效显著，助力精准选择人群治疗
王永胜教授：2018年圣安东尼奥乳腺癌会议报告的KATHERINE临床试验结果，已经改变了临床实践，相关指南包括NCCN指南、St. Gallen国际乳腺癌专家共识都推荐KATHERINE研究治疗模式。即新辅助化疗联合抗HER-2治疗没有达到pCR的患者，通过T-DM1强化辅助治疗，可以改善患者生存，3年iDFS从77%提升到88.3%，绝对值提升11.3%。研究结果不仅具有显著统计学差异，临床意义也非常明显。
我们非常关注中国人群治疗，无论中国人群还是其他亚洲人群，在人种、体重和其它代谢方面，与西方人群均有差异，我国新药上市也非常重视中国人群治疗结果。黄俊升教授在2019年ESMO AISA大会上报告了KATHERINE临床试验中国患者数据。尽管中国患者病情偏晚、完成比例更低、受体阴性比例更高，但在主要研究终点iDFS和一些次要的研究终点的评估上，仍得到与总体人群一致的结果，例如主要研究终点iDFS，曲妥珠单抗组和T-DM1组分别为83.8%和70.4%（HR 0.57；95%CI 0.25 ~ 1.31）；ITT人群与中国患者人群的复发死亡风险分别下降50%和43%，≥3级不良反应发生率基本一致。综合来看，中国患者人群数据显示，对于抗HER-2靶向治疗+化疗新辅助治疗后未达pCR的患者，选择T-DM1强化辅助治疗，获益程度与风险相比能够接受，与KATHERINE研究全球ITT人群结果一致。
黄俊升教授：KATHERINE研究全球ITT人群分析显示，新辅助治疗后有残余肿瘤的患者，接受T-DM1对比曲妥珠单抗辅助治疗，3年iDFS分别为88.3%和77.0%，绝对差异为11.3%，T-DM1组较曲妥珠单抗组，疾病复发、死亡风险降低50%（HR 0.50；95%CI 0.39 ~ 0.64；P ＜ 0.001），这一结果非常难能可贵。曲妥珠单抗辅助治疗已经显著改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，要“好上加好，更进一层”有一定的难度。例如，APHINITY研究中位随访45.4个月的结果显示，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗辅助治疗，与曲妥珠单抗单药相比，显著降低19%的复发风险。相较于APHINITY研究中强化辅助治疗的疗效，我认为KATHERINE研究更有意义。这项研究不仅注重药物疗效，更重要的是对患者进行精准选择。新辅助治疗后non-pCR的患者，疾病复发概率更高，使用T-DM1效果更好。从中国患者的资料来看，虽然101例中国患者仅占1486例总体人群的一小部分，但疾病复发、死亡风险下降及各方面评估结果，与总体ITT人群完全一致。中国患者中，T-DM1组与曲妥珠单抗组相比，3年iDFS提高13.4%，T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低43%（HR 0.57；95%CI 0.25 ~ 1.31）。
曲妥珠单抗联合卡培他滨，达不到T-DM1的疗效
黄俊升教授：日本学者曾经进行过一个研究，在新辅助治疗没有达到pCR的患者中，先使用卡培他滨降低患者复发几率、延长无进展生存期。但这项研究仅针对HER-2阴性乳腺癌而非HER-2阳性乳腺癌。T-DM1属于ADC类药物，即靶向药物与化疗药物耦联，当靶向药物与肿瘤细胞结合之后，化疗药物进入细胞，特异性的杀灭癌细胞。卡培他滨属于化疗药物，并没有具体的靶点，针对HER-2阳性乳腺癌，治疗效果并不好。在HER-2阳性乳腺癌的治疗中，当曲妥珠单抗+化疗的方案疗效不佳时，可以选择继续曲妥珠单抗，并换用化疗药物。总体来说，持续抗HER-2治疗是HER-2阳性乳腺癌最重要的治疗选择。
新辅助治疗能够给患者辅助治疗选择提供药敏信息，指导辅助治疗方案决策
关于新辅助治疗的目的和意义，王永胜教授说：新辅助治疗的目的有两个：一是改善生存，目前受到较多关注；二是通过新辅助治疗达到局部区域降期，获得降阶处理机会，最终改善生活质量。新辅助治疗能为患者争取保乳机会，甚至能够让部分腋窝淋巴结阳性，需要进行腋窝淋巴结清扫的患者免于淋巴结清扫，避免相关并发症。此外，新辅助治疗还能改善患者生存，筛选出对新辅助治疗方案敏感的患者。对于那些对新辅助治疗方案不敏感的患者，可以在辅助阶段更换方案或强化辅助治疗，进一步改善生存。
近年来，新辅助治疗适应证变化较大，国内亦存在较多争议。最新的《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》指出，新辅助治疗的总体原则是将分子分型、临床分期和患者意愿相结合，决定是否进行新辅助治疗。其中，最重要的指导原则是肿瘤分子分型。2016年，St. Gallen共识提出，对Ⅱ、Ⅲ期的三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌，即使适合保乳手术，也推荐先行新辅助治疗。而对于HER-2阴性的Luminal 型乳腺癌患者，如果不是为了降期保乳，则不推荐选择新辅助治疗，因为这类患者对新辅助化疗不敏感。因此，新辅助治疗需要精准选择人群。
具体而言，通过何种方式实现精准选择人群呢？专家是否还有其他独到见解？王永胜教授说：总体而言，新辅助治疗后残留病灶＜1cm或影像学取得PR的患者，相比PD患者预后更好，但仍有较高的复发转移风险。即新辅助治疗后有残留，未完全达到pCR的患者，有比较高的复发转移风险。KATHERINE临床试验中，约22%患者在新辅助治疗后，手术标本发现残留病灶＜1cm且淋巴结阴性，可从T-DM1强化辅助治疗中获益。辅助治疗阶段用T-DM1的三年iDFS是90%，继续使用曲妥珠单抗的三年iDFS是85.3%，两者相差约5%；三年进展死亡风险降低50%。KATHERINE临床试验多项分层分析都得到一致的获益结果，包括受体状况、残留病灶或新辅助阶段是采用单靶还是双靶治疗，只要是未达到pCR，患者从T-DM1的治疗获益是一致的。即使残留病灶非常小，也提示患者有比较高的复发风险，能够从T-DM1辅助治疗中获益，按照KATHERINE临床试验模式可以逆转不良预后。KATHERINE研究采用pCR与non-PCR，将新辅助治疗后的患者分成两组，难免有些武断，好或坏之间有灰色地带，一些获得pCR的患者不代表100%治愈；后续可以根据残留肿瘤负荷进行更细化的分组。目前，一些研究探索了Neo-Bioscore评分方法，可以将新辅助治疗后的患者分为八组，相对更细致。无论是KATHERINE研究还是CREATE-X研究，都依据新辅助治疗pCR和non-pCR的结果指导后续辅助治疗，这一模式已经获得指南、共识推荐。
目前，已经有残留肿瘤负荷四分法、Neo-Bioscore八分法，如果这些临床试验能够依据残留肿瘤负荷、Neo-Bioscore的评分系统再进行重新进行统计或分析，对于一些残留肿瘤负荷很小的患者，结合其它指标，提示有较好预后的患者，也可以避免使用T-DM1。但对于初始肿瘤负荷较大、受体阴性、分化程度较差的患者，即使达到pCR，预后也不一定好。如果采用Neo-Bioscore评分系统提示5年复发风险较高，同样建议强化辅助治疗。目前Neo-Bioscore评分系统已经进行内部验证，外部验证亦获得成功。因此现在很多新的临床试验依据新辅助治疗后的Neo-Bioscore评分系统、预后系统设计选择高危的复发转移人群进行相关临床实践，我们非常期待这些新的方法可以替代pCR或non-pCR两分法，但在此之前，仍需依据更多临床研究结果。
而关于新辅助治疗后出现转移的患者以及相关治疗方案的选择，黄俊升教授说：曲妥珠单抗辅助治疗改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，但仍有近1/4的患者在10年内出现复发转移。若要使患者免于复发转移，可以考虑联合另一个靶向药物治疗。既往拉帕替尼的研究未获得成功，在APHINITY研究中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗取得阳性结果，临床使用亦有明确效果，但改善幅度并不理想。对于接受新辅助治疗的患者，若新辅助治疗后，肿瘤完全消失，只需要延续原有的方案，完成全部疗程即可；但若经过新辅助治疗后肿瘤仍有残留，且不接受T-DM1辅助治疗，相较于pCR的患者，预后会有显著差异。KATHERINE研究通过新辅助治疗筛选出T-DM1的适用患者，经过T-DM1辅助治疗来改善预后。新辅助治疗的适用人群通常为肿瘤＞2cm或超声显示已有腋下淋巴转移的患者。值得一提的是，新辅助治疗选择抗HER-2靶向治疗，可以取得非常显著的获益，甚至达到肿瘤完全缓解的效果，在新辅助治疗开始之前，我们需要对肿瘤进行标记，避免治疗后无法找到肿瘤。在新辅助治疗后，可以缩小肿瘤切除范围，同时减少腋下淋巴清扫程度。如果有残余癌细胞、肿瘤没有完全消失，使用T-DM1治疗则可以改善预后。因此，目前指南建议，肿瘤＞2cm或淋巴结有转移的患者，应该考虑联合靶向治疗的新辅助方案。
对于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗方案的选择，我认为若无经济方面的考量，推荐选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的双靶方案；若经济不能负担，也可以选择曲妥珠单抗+化疗。对于曲妥珠单抗单靶新辅助治疗后取得pCR的患者，建议继续原方案辅助治疗；对于单靶新辅助治疗non-pCR的患者，建议选择T-DM1强化辅助治疗；对于新辅助接受双靶方案治疗取得pCR的患者，建议辅助治疗阶段继续使用双靶方案。
最后，根据自身经历，以及在瑞金医院乳腺疾病诊治中心参与KATHERINE研究并认识其新价值的过程，陈小松教授总结道：KATHERINE结果公布后，的确对全球抗HER2辅助治疗模式带来了很大影响。然而， T-DM1尚未在我国上市，虽然我们知道T-DM1比继续使用曲妥珠单抗辅助治疗效果更好，但只能选择其他方案，继续抗HER2治疗或采用抗HER2治疗+口服化疗药物如卡培他滨，或更换TKI+卡培他滨治疗，每个医生有自己的看法和选择，没有固定模式。
目前，T-DM1在晚期乳腺癌已经有非常确切的数据，尤其是在二线治疗上，EMILIA研究证实T-DM1疗效优越。国外许多指南如ASCO、ESMO指南，均将T-DM1推荐作为HER2阳性乳腺癌二线治疗标准方案。在一线治疗上，Marianne临床试验显示T-DM1疗效与HP相似，目前还不能用T-DM1代替双靶+紫杉类药物；但是如果患者使用双靶治疗时出现严重不良反应或不能耐受化疗，临床上个别患者可以采用T-DM1作为一线治疗。
在早期乳腺癌领域，KATHERINE临床试验的公布引起了很大的轰动，多数专家认为，对于HER2阳性乳腺癌治疗，KATHERINE研究具有里程碑式的意义。在KATHERINE和CREATE-X临床试验前，新辅助治疗的目的非常明确，即取得疾病降期，使不可手术患者可手术，不能保乳患者通过新辅助治疗后增加保乳机会。因此，新辅助治疗通常用于局部晚期乳腺癌或肿块较大的患者，通过新辅助治疗达到降期。KATHERINE临床试验和CREATE-X临床试验结果公布后，临床上更倾向于对三阴性乳腺癌患者和HER2阳性乳腺癌患者推荐新辅助治疗，原因有两个：第一，这部分患者取得pCR率的机会较高，手术降期的机会更大；第二，在新辅助治疗后仍然有肿瘤残留的患者，可以进行强化辅助治疗，如三阴性患者可以根据CREATE-X研究，接受卡培他滨强化辅助治疗；对于HER2阳性乳腺癌患者，可以根据KATHERINE临床试验，在辅助治疗阶段接受T-DM1强化治疗，提高治疗的效果。因此，目前新辅助治疗的价值较以前有一定扩增，除了降期和增加保乳概率外，还为后续个体化治疗提供了机会。
苏公网安备32059002004080号
