慢性淋巴细胞白血病(CLL)是起源于骨髓的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，目前尚不可治愈。患者多为老年患者，IGHV未突变、TP53突变、复杂染色体核型等高危患者预后差，生存期短。近年来，随着新药的开发，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）为代表的靶向药物为CLL治疗打开了新局面，使CLL由免疫化疗时代进入“chemo-free”时代，进一步加深缓解深度，使得CLL的治愈成为可能。第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。【肿瘤资讯】在追踪报道本次ASH热点研究的同时，特别关注了伊布替尼在CLL中的应用。伊布替尼在一线，以及与其他药物联合治疗CLL的研究在本次ASH大展风采，本文对部分最新研究成果进行了梳理预告，详情如下。
研究一：E1912研究扩展随访：IR较FCR显著提高年轻CLL患者临床预后
时间：12月7日 8:00 AM
地点：Hall D, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：33（口头报告）
研究内容简介：中位随访45个月，IR组无进展生存（PFS）显著优于FCR组（HR=0.39；95%CI 0.26-0.57；P＜0.0001），亚组分析显示IGHV无突变患者中IR组PFS同样优于FCR组（HR=0.28；95%CI 0.17～0.48；P＜0.0001），IGHV突变患者中IR获益不明显（HR=0.42；95%CI 0.16～1.16；P=0.086），总生存（OS）分析结果将在后续公布。
研究二：伊布替尼联合Venetoclax一线治疗CLL
时间：12月7日 8:15 AM
地点：Hall D, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：34（口头报告）
研究内容简介：入组80例患者，92%患者IGHV无突变，伴TP53异常或11q-。伊布替尼联合Venetoclax治疗6周期、12周期及24周期后，骨髓微小残留病变（MRD）阴性缓解率分别为42%、65%和79%。中位随访22.8个月，PFS 98.8%，OS 97.5%。无患者发生CLL进展，仅1例高危（IGHV无突变、NOTCH1突变）患者发生Richter’s转化，转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
研究三：伊布替尼联合Venetoclax一线治疗CLL/SLL：CAPTIVATE 2期研究MRD结果
时间：12月7日 8:30 AM
地点：Hall D, Level 2(Orange County Convention Center)
摘要号：35（口头报告）
研究内容简介：入组164例患者，基线后任一时间外周血和骨髓的MRD阴性（八色流式＜10-4）率分别为75%和72%。伴17p-、17p-或TP53突变、11q-、复杂染色体核型以及IGHV无突变的高危患者的骨髓MRD阴性率分别为75%、70%、84%、83%和81%。中位随访14.7个月，PFS 97%，OS 100%。
研究四：伊布替尼治疗老年CLL患者的早期接受度及预后：一项真实世界研究
时间：12月7日 2:00 PM
地点：W308, Level 3(Orange County Convention Center)
摘要号：265（口头报告）
研究内容简介：共入组3271例CLL患者，18.2%的患者接受伊布替尼治疗，2014年至2016年伊布替尼一线治疗比例从7%增至36%。伊布替尼治疗中位持续时间13.6个月，一线治疗和二线及以上治疗时间相当。一线伊布替尼开始治疗后的中位OS为30.3个月，二线及以上中位OS为24.6个月（P=0.08）；一线伊布替尼终止治疗后的中位生存时间为12.4个月，二线及以上终止治疗后的中位生存时间为7.5个月（P=0.06）。
研究五：伊布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和Obinutuzumab（iFCG）一线治疗IGHV突变和无17p-/TP53突变CLL患者
时间：12月8日 8:00 AM
地点：Hall E1, Level 2(Orange County Convention Center)
摘要号：357（口头报告）
研究内容简介：入组45例患者，中位年龄60岁，中位随访30.2个月，iFCG治疗3周期后，39%的患者获得了完全缓解（CR）/血细胞计数未完全恢复的CR（CRi），89%的患者骨髓MRD阴性（流式＜10-4），治疗12周期后，73%的患者获得了CR/CRi，100%的患者骨髓MRD阴性。伊布替尼终止治疗后中位随访18.7个月，PFS和OS均为100%，无患者发生MRD复发、CLL进展或Richter转化。
研究六：伊布替尼联合Venetoclax治疗高危CLL MRD阴性率高【RTS1】
时间：12月8日 8:15 AM
地点：Hall E1, Level 2(Orange County Convention Center)
摘要号：358（口头报告）
研究内容简介：入组35例患者，现报告前26例患者结果。PFS和OS均为100%，联合治疗6个月和12个月后的CR率分别为38%和47%，6个月和12个月后的骨髓MRD阴性（四色流式＜10-4）率分别为33%和67%。
研究七：伊布替尼联合Venetoclax治疗R/R CLL
时间：12月8日 8:30 AM
地点：Hall E1, Level 2(Orange County Convention Center)
摘要号：359（口头报告）
研究内容简介：入组80例患者，38%的患者伴TP53突变。联合治疗后3周期、6周期、12周期和24周期的骨髓MRD阴性（多色流式＜10-4）分别为10%、22%、48%和67%。
中位随访22.3个月，PFS和OS分别为96.3%和97.5%，2例患者CLL进展，1例患者转化为霍奇金淋巴瘤，2例患者治疗期间由于并发感染死亡。
研究八：伊布替尼和Venetoclax靶向不同亚群CLL细胞：药物联合和MRD清除机制
时间：12月8日 12:00 PM
地点：W414AB, Level 4 (Orange County Convention Center)
摘要号：475（口头报告）
研究内容简介：构建体外CLL增殖模型和收集30例CLL患者标本（22例伊布替尼敏感，8例耐药），发现伊布替尼对细胞发育缺乏明显的抑制作用，而CLL对伊布替尼敏感患者标本中，伊布替尼可显著抑制细胞增殖（P＜0.0001），细胞发育能力，导致休眠期CLL细胞死亡。两药联合后，总的存活细胞数量明显减少，包括休眠期细胞和分裂相细胞。
研究九：伊布替尼联合疫苗接种早期干预无症状性高危CLL患者2期研究最终结果
时间：12月7日 5:30 PM-7:30 PM
地点：Hall B, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：1759（壁报）
研究内容简介：入组44例无症状性高危CLL患者，随机分配至伊布替尼同步肺炎链球菌疫苗（PCV13）、流感病毒疫苗和百日咳疫苗接种（A组，21例）和后续27周期（2年）的疫苗接种（B组，23例）。中位随访2.6年，除外B组中2例患者伊布替尼治疗前疾病进展，2年PFS为92%。以2年为时间截点，33例患者到达截点并终止伊布替尼治疗，6个月PFS为87%。PCV13疫苗，A组中，15/16例患者疫苗接种2周期后抗体滴度显著增加，但12周期后消失。B组患者，8/13例患者抗体滴度增加，但二次接种后无明显增加。流感疫苗，B组患者接种流感A疫苗后产生明显反应，两组患者均对流感B疫苗产生反应。
研究十：一线或前线使用伊布替尼可提高CLL/SLL患者预后
时间：12月8日 6:00 PM-8:00 PM
地点：Hall B, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：3054（壁报）
研究内容简介：对单药伊布替尼作为CLL/SLL患者的一线治疗（RESONATE-2研究）和R/R CLL/SLL患者治疗（RESONATE研究）的整合研究，R/R CLL/SLL患者根据既往治疗线数分为既往1-2线组和既往≥3线组。
纳入271例患者，其中一线136例，R/R 135例。一线组中位随访59.8个月，既往1-2线组中位随访66.2个月，既往≥3线组中位随访65.1个月，三组患者的中位PFS分别为未达到、未达到和40.1个月，中位OS分别为未达到、未达到和67.4个月。一线或前线使用伊布替尼治疗患者60个月后无疾病进展或存活比例更高与既往1-2线组相比，一线治疗降低34%的疾病进展或死亡风险，与既往≥3线组相比，一线组与既往1-2线组PFS均明显延长。高危患者中，一线、既往1-2线和既往≥3线组的中位PFS分别为未达到、未达到和42.5个月。一线或前线接受伊布替尼治疗可显著提高高危患者PFS（一线vs 既往1-2线：HR 0.64；一线vs 既往≥3线：HR 0.33；既往1-2线vs 既往≥3线：HR 0.51）。一线、既往1-2线和既往≥3线伊布替尼治疗的ORR分别为91%、94%和82%。一线伊布替尼治疗的CR/CRi率最高（一线：30%；既往1-2线：12%；既往≥3线：10%）。
研究十一：伊布替尼治疗伴乙肝感染B细胞淋巴增殖性肿瘤患者真实世界预后分析
时间：12月9日 6:00 PM-8:00 PM
地点：Hall B, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：4316（壁报）
研究内容简介：入组27例患者，伊布替尼治疗中位持续时间9个月，总随访时间108个月。所有患者开始伊布替尼治疗前均接受利妥昔单抗治疗。27例患者中，8例既往有HBV感染，2例有活动性HBV感染。5例患者开始伊布替尼治疗前进行HBV预防或治疗，1例患者伊布替尼治疗过程中同步进行HBV治疗，4例既往HBV感染患者未进行任何预防。在4例抗HBc IgG阳性患者中，3例合并抗HBs阳性。这4例患者包括1例抗HBs阴性患者，分别正在进行第2周期、第4周期、第12周期和第16周期伊布替尼治疗。截至目前，无HBV再激活证据。
总结
伊布替尼是全球首个上市的口服小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK活性，进而抑制BCR信号通路的激活，减少B细胞恶性增殖并诱导细胞凋亡，从而发挥治疗CLL的作用。本次ASH公布的多项研究进一步证实了伊布替尼一线治疗CLL或治疗R/R CLL的卓越疗效，伊布替尼联合其他靶向药物在初诊或R/R CLL患者治疗中也显示出优越的疗效，MRD阴性率高，使CLL治愈成为可能。同时，伊布替尼可以克服包括IGHV无突变、TP53突变、复杂染色体核型等在内的高危遗传学因素，成为CLL患者的一线治疗和复发/难治性CLL患者的首选药物。鉴于口服给药方式、优越的疗效及副作用小的优势，伊布替尼可全方位覆盖CLL患者治疗，包括年轻和老年患者，体能状态良好和体弱患者，预后良好和高危遗传学因素患者。同时，对于无症状性高危患者以及HBV感染患者，伊布替尼安全性好。因此，伊布替尼可全方位覆盖CLL患者的治疗，提高缓解深度，有望治愈CLL患者。
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