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李曼教授：与“拉帕”同行，让“耐药”止步

2019年12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为抗HER2治疗的重磅小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），拉帕替尼联合化疗早在2013年经NMPA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。

为了助力国家妇幼健康促进行动和癌症防治行动的实施，加强对社会公众和患者有关乳腺癌防治核心知识的宣传，提高对乳腺癌疾病认识和关注度，充分利用“粉红丝带乳腺癌防治月”、“防乳癌宣传日”和“粉红丝带关爱日”。在北京医卫健康公益基金会发起的“'粉红丝带乳腺癌防治月'公益宣教活动”系列活动中。【肿瘤资讯】特别采访了大连医科大学附属第二医院李曼教授，邀请她与大家深入探讨拉帕替尼抗HER2治疗的应用现状与前景。

李曼

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员

拉帕替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗治疗进展后HER2阳性晚期乳腺癌的首选方案

李曼教授：HER2阳性晚期乳腺癌一直是乳腺癌领域的治疗难点和重点，尤其是曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的患者。国际多中心的EMILIA研究表明，曲妥珠单抗治疗进展后的患者应用T-DM1治疗优于拉帕替尼联合卡培他滨治疗，但是由于T-DM1在我国尚不可及，这部分患者的治疗仍然以拉帕替尼的联合方案为主。EGF100151研究的最终分析结果显示，与卡培他滨单药治疗相比，拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗治疗进展的晚期转移性乳腺癌能使患者疾病风险降低43%，无进展生存时间（PFS）显著延长（4.3个月 vs 6.2个月），中位总生存（OS）也显著延长（56.4周 vs 75周），因此奠定了拉帕替尼联合卡培他滨方案在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的地位。2019年CSCO乳腺癌诊疗指南也将拉帕替尼联合卡培他滨作为曲妥珠单抗治疗进展后的抗HER2二线治疗的首选方案。

由此人们不仅要问对于曲妥珠单抗治疗进展后是优选拉帕替尼联合卡培他滨还是继续应用曲妥珠单抗换用化疗药物？似乎不知所云，来自日本的WJOG6110B/ELTOP研究是一项拉帕替尼联合卡培他滨对比曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗治疗进展后的HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究，入组病例数仅86例，在研究中并未观察到两组的PFS或OS具有显著的统计学差异。但是亚组分析的结果表明，既往应用曲妥珠单抗系统治疗<1年的患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的优势更为明显、获益更大，其PFS达8.1个月，曲妥珠单抗联合卡培他滨组仅为3.7个月；而对于系统治疗>1年的患者，拉帕替尼联合卡培他滨与曲妥珠单抗联合卡培他滨两组间无显著的统计学差异，PFS分别为7.2个月和7.0个月，这提示对于未能从系统治疗中获益（即曲妥珠单抗原发耐药）的患者，拉帕替尼这类小分子TKI联合卡培他滨的获益更大，也进一步证明了曲妥珠单抗原发耐药的患者更适合应用小分子TKI。

内分泌联合（双）靶向治疗在三阳性晚期乳腺癌中取得优异疗效

李曼教授：临床对雌激素受体阳性（ER+）和/或孕激素受体阳性（PR+）、HER2阳性（即三阳性）的转移性乳腺癌的认识越来越深入。众所周知，这部分患者的疾病进展速度相对来说比较缓慢，且对内分泌治疗相对敏感，内分泌联合靶向治疗或许是个不错的选择。ALTERNATIVE研究旨在比较拉帕替尼+曲妥珠单抗联合内分泌治疗对比曲妥珠单抗联合内分泌治疗及拉帕替尼联合内分泌治疗既往(新)辅助或转移性阶段使用过曲妥珠单抗的晚期二线临床试验，拉帕替尼+曲妥珠单抗联合内分泌治疗组的中位PFS达11个月，而曲妥珠单抗联合内分泌治疗组仅为5.7个月，拉帕替尼联合内分泌治疗组为8.3个月，这表明一线出现疾病进展的三阳性晚期乳腺癌患者在后续治疗中应用双靶联合内分泌治疗能取得很好的疗效。

另外，EGF30008是拉帕替尼联合来曲唑对比来曲唑单药用于三阳性晚期乳腺癌一线治疗的临床研究。研究结果显示，其主要研究终点——PFS在拉帕替尼联合来曲唑组显著延长5.2个月（8.2个月 vs 3.0个月），疾病复发风险降低了29%，表明拉帕替尼联合来曲唑治疗三阳性晚期乳腺癌患者的获益明显，而且还观察到对于肿瘤转移部位较多（≥3个）的患者应用拉帕替尼联合来曲唑方案获益更好。在疾病控制率、客观缓解率方面也观察到拉帕替尼联合来曲唑的优势。今年在ESMO大会上发表的MonarcHER的Ⅱ期临床研究也同样证实在多线治疗后应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗联合靶向可以显著延长患者PFS和提高ORR。上述研究结果坚定临床应用内分泌联合靶向治疗用于三阳性晚期乳腺癌治疗的信心，也期待未来这种内分泌联合靶向治疗的方案能在三阳性晚期乳腺癌治疗中创造更好的疗效数据。

拉帕替尼联合卡培他滨成为HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的理想选择

李曼教授：据文献报道，30%-55%的HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移，对于HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移的患者，到底应该继续使用曲妥珠单抗治疗，还是直接应用拉帕替尼，目前仍然有所争议。一项土耳其的临床研究对比拉帕替尼联合卡培他滨与曲妥珠单抗联合化疗用于既往接受曲妥珠单抗治疗后出现脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌的疗效差异，主要研究终点为患者确诊脑转移后的总生存时间，结果显示拉帕替尼联合卡培他滨相比曲妥珠单抗联合化疗能显著延长脑转移患者的总生存，OS达19.1个月；而继续应用曲妥珠单抗治疗的患者OS仅为12个月，提示拉帕替尼治疗这类脑转移患者的疗效更优。从作用机制的角度考虑，拉帕替尼作为小分子TKI，更容易透过血脑屏障，因此拉帕替尼目前是HER2阳性乳腺癌脑转移患者理想的治疗选择。

临床中面对曲妥珠单抗治疗进展后的HER2阳性晚期乳腺癌患者优选方案常常束手无策，与拉帕替尼同行，让这部分患者远离耐药是当下的“一时之选”，然而HER2阳性晚期乳腺癌还有很多不解之谜，随着人们对HER2阳性晚期乳腺癌深入研究，曲妥珠单抗治疗进展后的后线治疗、内分泌联合双靶向治疗三阳性晚期乳腺癌的优化方案及HER2阳性乳腺癌脑转移靶向治疗药物最佳顺序这些临床中 “左右为难”的问题都会“尘埃落定”！