骨髓增生异常综合征（MDS）作为起源于造血干细胞的异质性髓系肿瘤，其治疗长期面临靶向药物匮乏、高危患者预后恶劣的困境[1]。尤其异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变MDS患者，不仅转白风险高、输血依赖率高，且传统治疗疗效有限，生存需求长期未被满足[2]。近期多项失败的3期临床研究进一步证实，MDS靶向治疗研发困难重重[3,4]。而IDH1抑制剂（如艾伏尼布[IVO]）的临床探索，为此类人群带来了精准破局的希望，有望重新定义IDH1突变MDS的治疗格局。本期特邀江苏省人民医院的沈文怡教授，立足当前IDH1突变MDS精准治疗的快速发展，整合最新证据，厘清治疗现状与未来方向，以期为临床诊疗提供指引。
临床困局待解：MDS靶向治疗步履维艰
高危人群预后不佳，多线治疗疗效递减
MDS是一组高度异质性的克隆性造血干细胞疾病，其中高危患者的临床预后尤其严峻，据调查显示，超50%的亚洲MDS患者为较高危患者（HR，包括IPSS-R中危、高危和极高危组），且高危MDS发病率明显高于西方国家（IPSS-R高危患者比例：18.43% vs 12.37%，P＜0.0001）[5]。这类高危患者较其他相对低危亚型向急性髓系白血病（AML）转化的风险更高（25% AML转化时间中位数 1.4年）、总生存期（OS）更短（中位OS 1.6年）[1]。既往，去甲基化药物（HMA）及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是HR MDS的标准治疗方案，但HMA疗效有限、allo-HSCT受限于患者年龄、合并症及供体可及性，真实世界中的需求远未得到满足[6,7]。
2025年美国血液学会（ASH）年会公布的一项美国大规模回顾性研究清晰地揭示了这一现状。在1429例接受一线（1L）治疗的MDS患者中，高达74.2%的患者以HMA单药作为起始治疗[8]。然而，缓解率和生存结局随治疗线数增加而急剧恶化：1L治疗的中位OS为22.9个月、中位无进展生存期（PFS）为12.5个月、真实世界总缓解率（rwORR）为31.10%；但至4L+治疗时，中位OS、中位PFS和rwORR分别骤降至10.8个月、7.2个月、14.30%（图1、表1）[8]。
靶向药物研发受阻,联合治疗未改善生存困境
面对MDS传统治疗的失利，靶向药物被寄予厚望，但近年来，HR MDS靶向治疗领域却屡遭挫折，药物研发与临床转化进展缓慢。多项3期关键研究接连失利，如CD47抑制剂Magrolimab（ENHANCE研究）、TIM3抗体Sabatolimab（STIMULUS-MDS2研究）、NEDD8激活酶抑制剂Pevonedistat（PANTHER研究）等均未达到主要终点（图2）[3]。2025年美国血液肿瘤学会（SOHO）大会公布的VERONA 3期研究也显示，维奈克拉（VEN）+阿扎胞苷（AZA）方案未能为HR MDS患者带来OS获益（中位OS：VEN+AZA组22.18个月vs 安慰剂+AZA组21.68个月，HR 0.908，P=0.38），再次印证了MDS靶向药物开发的艰巨性[4]。此外，国际MDS联盟（icMDS）VALIDATE数据库的大规模研究也提供了佐证：在HR MDS患者中，相比HMA单药，HMA+VEN方案虽使复合完全缓解（CRc）率从27.7%升至48.8%（P<0.001），但中位OS无统计学差异（19.6个月 vs 17.4个月，P=0.33），缓解深度与长期生存之间的关联仍需深入探索[9]。
IDH1突变雪上加霜，预后劣势明确
在传统治疗难以突破生存瓶颈的当下，合并IDH1突变往往意味着患者预后更差。2025年ASH大会公布的一项研究数据显示，IDH1突变在MDS中的发生率约为3%，虽不算高发，但其不良预后因素地位十分明确：中性粒细胞绝对计数（ANC）显著低于IDH野生型（P<0.001），感染风险更高；原始细胞比例高于IDH野生型（P=0.003），疾病进展风险更高；同时IDH1突变的IPSS-M HR患者占比相较于IDH野生型也更高（57% vs 44.4%，P=0.02）；自身免疫相关疾病发生率达28%，也明显高于IDH野生型及IDH2突变患者（P=0.036），临床管理负担更重；IDH1突变患者向AML转化的风险与IDH野生型相比（45.8% vs 29.1%，P<0.005）存在显著差异[2]。这些都意味着IDH1突变会加重患者的不良结局，让本就有限的治疗手段更难起效，也使其精准靶向治疗的临床需求变得更为迫切。
精准靶向破局:
艾伏尼布治疗IDH1突变MDS曙光初现
IVO疗效卓越，多人群获益明确
为打破预后不佳的僵局，IDH1抑制剂IVO的临床探索率先交出亮眼答卷，已披露的两项研究直接验证了其在不同人群中的多方案应用潜力[10-13]。
AG120-C-001 1期研究聚焦复发/难治（R/R）IDH1突变MDS患者，在18例疗效可评估患者中（IWG 2023疗效标准），ORR为72.2%，其中66.7%患者达到CRc；中位随访27.1个月，中位OS长达35.7个月，其中CRc患者的中位OS尚未达到，研究还观察到生存率与缓解率相关，且在IWG 2006和IWG 2023疗效标准之间显示出相似的趋势（图3）[10,11]。此外，AG120-C-001研究还评估了IVO对IDH1突变R/R MDS患者血液学的影响，结果显示，随治疗周期的增加，ANC、血红蛋白和血小板水平逐步改善并长期维持稳定（图4），60个月时所有血液学指标改善（HI）率均达到100%（IWG 2006疗效标准）；83.3%的CRc患者获得或维持非输血依赖（TI），即使非CRc患者也有一半实现TI[11,12]。
2024年EHA大会公布的IDIOME研究进一步拓展了IVO的适用边界，覆盖新诊断（ND）HR MDS、R/R HR MDS（AZA治疗失败）及R/R低危（LR）MDS（EPO治疗失败）患者，统一接受IVO单药治疗，其中ND HR MDS队列治疗3个周期后未达缓解者再联合AZA治疗[13]。结果显示，ND HR MDS队列中ORR达78%，48%患者实现完全缓解（CR）（图5），中位随访25.2个月时，中位OS与缓解持续时间（DOR）均未达到（图6）；R/R HR MDS队列中，ORR 64%（图5），中位OS为8.9个月；即使是3例R/R LR MDS患者，也有2例实现CR，且陆续在治疗3-9周期后实现TI[13]。
研究探索不止，扩展应用场景
针对IDH1突变髓系疾病的靶向治疗探索仍在不断深入，涉及前瞻性3期研究、联合方案及新药研发，推动IDH1抑制剂从后线向前线、从MDS向更广泛髓系肿瘤领域迈进。
基于前期数据的优秀表现，IVO治疗IDH1突变MDS的3期PyramIDH研究正在进行中（NCT06465953），该研究为多中心、开放标签、随机非对照双臂临床试验，计划纳入48例未经HMA治疗的IDH1 R132突变MDS患者，按2:1比例随机分配至IVO单药组或AZA单药组，并根据IPSS-M精准分层（图7）[14,15]。研究以IWG 2006疗效标准的CR+部分缓解（PR）率为主要终点，预计2027年11月完成主要数据收集，结果将为IVO的标准治疗地位提供更坚实的循证证据[14,15]。
在联合方案的探索方面，2025年ASH大会公布了IVO联合芦可替尼治疗IDH1突变骨髓增殖性肿瘤（MPN）1b期研究（NCT06291987）的研究设计[16]。该研究创新性地将IDH1抑制剂与JAK抑制剂联用，评估IVO联合芦可替尼的安全性与初步疗效，有望为IDH1突变MPN患者提供全新治疗方向，填补此类髓系肿瘤精准治疗的空白[16]。
此外，新型IDH1抑制剂Olutasidenib也展现出明确的临床价值，其1/2期研究（NCT02719574）结果显示，在IDH1突变MDS患者中，Olutasidenib单药或联合AZA的ORR为59%，其中CR率27%、骨髓完全缓解（mCR）率32%；联合治疗组ORR更高（69%），所有ND患者均实现缓解[17]。中位缓解持续时间14.6个月，中位总生存期27.2个月[17]。该研究结果丰富了IDH1突变MDS的治疗格局，IDH1靶向治疗在MDS中的布局正加速推进。
总结
从治疗困局到精准突围，IDH1突变MDS的临床治疗正迎来靶向新纪元。IVO凭借AG120-C-001研究、IDIOME研究的坚实数据，证实其在R/R、ND HR MDS等多个人群中均可实现高缓解率、长期生存及显著的血液学改善，为IDH1突变MDS的精准靶向治疗带来了新的曙光[10-13]。未来，随着更多大型研究数据的披露、联合方案探索的深入及更多真实世界证据的积累，IDH1突变MDS患者有望走出传统治疗的阴霾，真正迈入更加个体化、精准化的治疗时代。
主任医师、副教授、硕士研究生导师
血液髓系肿瘤MDS/MPN亚专科负责人
COMPASS MDS/MPN规范诊疗示范中心负责人
带领团队成为MDS全球卓越中心（MDS center of Excellence)
中国血液病联盟骨髓增殖性肿瘤研究联盟副组长单位负责人
中华医学会血液学分会感染学组委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会髓系学组委员
江苏省第十四批六大高峰人才
江苏省医学会血液学分会感染学组委员
江苏省卫计委科教强卫工程医学青年人才
江苏省免疫学会血液免疫专业委员会委员
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