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【2019ASH LBA4】常春康教授点评：髓系肿瘤转录组和基因组测序分析可鉴定更多具有预后作用的突变

2019年11月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议，汇集了全球血液病临床和研究科学家，共同探讨血液病领域的新技术、新进展。Lucie Oberic教授等报告的研究（摘要号：LBA4）显示，转录组和基因组测序联合分析，可鉴定出更多具有预后作用的髓系肿瘤基因突变，对指导髓系肿瘤的诊断、预后和治疗具有重要意义。【肿瘤资讯】特邀上海市第六人民医院常春康教授对该研究进行了精彩点评，详情如下。

常春康

主任医师，教授，博士生导师

上海交通大学附属第六人民医院血液科主任
上海血研所副所长
中国老年血液学会副会长、MDS专委会主任委员
CACA上海血液肿瘤副主任委员
中国血液医师协会委员
中华血液学会红细胞学组委员
上海市血液学会委员（实验学组副组长）

标题：Integrated Transcriptomic and Genomic Sequencing Identifies Prognostic Constellations of Driver Mutations in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes
摘要号：LBA-4
时间：12月10号，7:30 AM-9:00 AM
地点：Hall D, Level 2 (Orange County Convention Center)

研究背景

基因组测序研究提高了我们对髓系恶性肿瘤（包括急性髓系白血病[AML]和骨髓增生增生综合征[MDS]）发病机制的理解，并促进了特定亚组的分类。然而，既往研究主要是分析特定亚型和/或使用靶向DNA测序，限制了新的突变模式和基因表达簇的发现。我们对大队列成人AML和MDS进行检测，通过全基因组突变/转录组学分析以准确定义与诊断、预后和治疗相关的亚型。

研究方法

对1,304成人个体（598例AML和706例MDS）进行无偏倚全基因组（WGS）和转录组测序（RNA-seq），同时分析体突变、推测的胚系突变、嵌合性融合和结构性复合体改变。转录组学基因表达数据通过严格的bootstrap程序处理，定义基因表达亚组，同时也分析了遗传变体、基因表达组和结果间的关系。

研究结果

根据2016WHO的AML诊断标准，基因组/转录组测序证实再现性遗传学异常的病例占10.9%，这些病例具有不同的基因表达特征，预后良好的突变以及突变组合如下：RUNX1-RUNXT1白血病的KIT、ZBTB7A、ASXL2、RAD21、CSF3R和DNM2；PML-RARA早幼粒细胞白血病的FLT3、DDX54、WT1和CALR；CＢFＢ重排白血病的KIT和BCORL1。此外，9%的病例显示KMT2A重排和不良结局，配对基因既有已知的（如MLLT3）也有非经典的配对基因（如ACACA和NCBP1）。虽然髓系恶性肿瘤常见突变已有描述，但本研究显示的突变模式的异质性和复杂性、表达特征和结局都是新的发现。基因表达分析发现的AML和/或MDS亚组缺乏再现性的细胞遗传学异常（87%），TET2（MDS中高于AML，p=0.0011）和DNMT3A（AML中高于MDS，p<0.0001）是最常见的突变基因，这些基因突变促进了克隆性造血，多见于NPM1突变亚组，NPM１突变见于27.4%AML和１%MDS，因共同突变基因的不同而有四种不同的表达特征和结果，伴随的共同突变为黏结蛋白基因和信号基因。同时发生NPM1和FLT3基因突变与只有NPM1突变相比，预后更差，而与黏结蛋白基因突变共发生时则预后较好。其他常与NPM1突变共同发生突变的基因有PTPN11、IDH1/2、RAD21和SMC1A。相互排他的RUNX1、TP53和CEBPA突变基因可分别与DNA甲基化、剪接和信号基因突变同时发生，形成三个基因表达簇，约占9%。RUNX1亚型突变与SRSF2突变显著相关，与SF3B1突变不相关，表现出较高的MN1基因表达和不良结局。与AML独特的突变相关的基因表达模式相反，MDS的基因表达谱变化较小，尽管突变模式非常多样化。MDS的SF3B1突变(27.2%)较多，与SFRS2(14.4%)和U2AF1(5.5%)相互排斥，TP53(13.7%)突变和RUNX1(10.5%)突变以及与表观遗传调节子突变的同时发生，对结果影响与突变模式相关。此外，MECOM的结构性变化和/或错义突变占2%。

结论

大队列成人全髓白血病的突变和表达数据的同时分析，可以定义一系列亚型和突变，具有重要的预后意义，其作用超过了既往基因组合的分类模式。

常春康教授点评

2009年 R Bejar等在《新英格兰医学杂志》发表二代测序在MDS的研究数据开启了基因突变在MDS发病、进展、治疗选择、预后判断中意义研究的新时代。随着表观调控、RNA剪切、转录相关基因、DNA损伤修复的发生率、基因功能、及其预后意义被逐步揭示，精准靶向治疗时代已经开启。

随着数据积累、相关研究的不断深入，基因突变负荷、发生的先后、以及不同组合所带来的功能改变的差异均未得到清楚阐述。RNA-Seq能提供最全面的转录组信息，对于未知和稀有转录本的发现、可变剪切位点和SNP的精确识别优势明显。

今年ASH会议Lucie Oberic教授等报告的研究（摘要号：LBA4）对1,304成人个体（598例AML和706例MDS）同时进行WGS和RNA-seq，揭示部分预后良好、预后不良的突变以及突变组合，并在AML和MDS有部分差异。例如RUNX1亚型突变与SRSF2突变显著相关，与SF3B1突变不相关，表现出较高的MN1基因表达和不良结局。与AML独特的突变相关的基因表达模式相反，MDS的基因表达谱变化较小。MDS的SF3B1突变(27.2%)较多，与SFRS2和U2AF1相互排斥，TP53(13.7%)突变和RUNX1(10.5%)突变以及与表观遗传调节子突变的同时发生，对结果影响与突变模式相关。

基因突变是导致髓系肿瘤发生的重要遗传学事件，大量非热点突变往往功能不明确，且在不同疾病中不同。RNA测序可在基因功能方面进行诠释及预测，但需要大样本验证。随着测序技术的普及完善，多组学联合的方法将逐渐成为主流，在研究疾病致病机理、筛选治病靶点、指导个体化治疗中将发挥重要作用。对于这项研究的结果，值得我们思考：新的分子生物学技术应用于临床给我们提供更多视角对于疾病进程的观察，但是如何组合、解释呈现的结果并指导临床实践还需要大样本的长期随访验证。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper132746.html

责任编辑：Amiee

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