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【2019ASH重磅】魏辉教授点评QUAZAR AML-001研究：口服去甲基化药物CC-486有望应用于老年AML的维持治疗

2019年12月12日

作者：Andrew H. Wei 墨尔本阿尔弗雷德医院
报道：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议，汇集了全球血液病临床和研究科学家，共同探讨血液病领域的新技术、新进展。墨尔本阿尔弗雷德医院的Andrew H. Wei教授报告的国际随机双盲安慰剂对照研究QUAZAR AML-001（摘要号：LBA3）结果显示，CC-486作为AML首次缓解后的维持治疗可以改善患者的总生存和无复发生存。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院的魏辉教授对该研究进行点评，详情如下。

魏辉

主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心，主任医师，博士生导师
中华医学会血液学分会青年委员副主委，《中华血液学杂志》通讯编委
2000年毕业于中国医科大学，获得硕士学位
2006年毕业于中国协和医科大学，获得博士学位
2010年至2013年在美国国立卫生研究院从事博士后工作
主要从事白血病的基础和临床研究

研究背景

很多老年AML患者（pts）对强诱导化疗（IC）有治疗反应，但反应持续时间短暂，总生存（OS）很差。AML缓解后维持治疗（Tx）的获益尚不清楚，没有任何治疗能显著改善OS。CC-486是一种口服去甲基化药物，Tx周期内可延长药物暴露时间，并推测延长暴露时间可以使AML缓解后的维持治疗获益。

QUAZAR AML-001（NCT 01757535）是一项国际随机双盲安慰剂（PBO）对照研究，≥55岁AML患者IC后第一次缓解期间采用CC-486作为维持治疗，此次报告的是该研究的主要结果。研究方法患者为新发或继发性AML，中危或高危细胞遗传学，ECOG评分≤3，IC后首次获得完全缓解（CR）或CR伴血细胞计数不完全恢复（CRi）伴或不伴巩固化疗，不适合造血干细胞移植（HSCT）。

图1 患者基线特征

获得CR/CRi的4个月内，患者1：1随机分入CC-486 300mg组或PBO组，每天1次，第1～14天，28天为1个治疗周期。对于研究期间AML复发的患者（血液或骨髓5%～15%原始细胞），可以使用21天给药方案；治疗至原始细胞＞15%、不可接受毒性或HSCT。

图2 研究设计

主要终点是OS，次要终点包括无复发生存（RFS）、与健康相关的生活质量（HRQoL）和安全性。探索性转化研究终点包括可测量的残留疾病（MRD）。采用分层log-rank检验，对CC-486和PBO的OS和RFS的Kaplan-Meier预估值进行比较。风险比（HRs）和95%可信区间（CIs）采用分层Cox比例风险模型生成。

研究结果

2013年5月至2017年10月，472例患者随机接受CC-486（n=238）或PBO（n=234）治疗，二组基线特征平衡。中位年龄68岁（55～86岁），91%为新发AML，86%和14%具有中危或高危细胞遗传学。诱导治疗后81%达CR，19%达CRi，80%接受巩固化疗（45%接受1个周期巩固治疗，31%接受2个周期巩固治疗）。中位随访41.2个月，CC-486组的OS较PBO组明显改善，分别为24.7个月和14.8个月（P=0.0009；HR 0.69 [95%CI 0.55, 0.86]）。RFS明显延长，CC-486组和PBO组分别为10.2个月和4.8个月（P=0.0001; HR 0.65 [95%CI 0.52, 0.81]；图3）。无论基线细胞遗传学风险、巩固治疗周期数还是CR/CRi状态，CC-486组的OS和RFS获益保持不变，而且CC-486并未对总的HRQoL产生不利影响。

图3 主要终点：随机化后总生存（OS）

CC-486的安全性可管理，与注射用阿扎胞苷大致相同。中位暴露于CC-486为12个周期（1～80），PBO为6个周期（1～73），CC-486和PBO最常见的不良反应为1级或2级胃肠道事件，包括恶心、呕吐、腹泻。最常见的3～4级AEs为中性粒细胞减少（CC-486 41% vs PBO 24%）、血小板减少（23% vs 22%）、贫血（14% vs 13%）。严重AEs少见，以感染为主，CC-486组17%，PBO组8%。少有AEs导致治疗中断，最常见的是胃肠道事件（CC-486，5%；PBO，0.4%）。

图4 不良反应发生情况（各组≥15%的患者）

结论

AML诱导化疗缓解后，不论是否巩固治疗，采用CC-486作为维持治疗，是首个显示可明显改善OS和RFS的药物：中位OS和中位PFS分别延长了9.9个月和5.3个月；亚组中也可观察到OS和PFS获益。同时，口服CC-486安全性可管理，未导致预期之外的不良事件。相比安慰剂，CC-486更能保证患者整体的生活质量。

魏辉教授点评

目前，急性白血病的治疗可以分为诱导治疗、巩固强化治疗和维持治疗3个阶段。其中维持治疗是急性淋巴细胞白血病治疗的一个重要组成部分。此外，维持治疗常常也应用于急性早幼粒细胞白血病（APL）。但维持治疗并不常规应用于急性髓系白血病（AML，非APL）。既往曾有研究显示白细胞介素-2联合二盐酸组胺可以提高老年AML的无复发生存，但并没有提高患者的总体生存。所以，目前缺乏可以有效提高AML患者疗效的维持治疗方案。

去甲基化药物是近年应用于AML治疗的一类新的治疗药物，它具有与既往化疗药物不同的作用机制。目前已经上市的去甲基化药物有地西他滨和阿扎胞苷两种，它们都需要静脉或者皮下注射。CC-486是一种口服去甲基化药物，目前处于临床试验阶段。

今年ASH报道了将CC-486应用于老年AML维持治疗，结果显示CC-486的维持治疗可以提高老年AML患者的总体生存。并且，CC-486的维持治疗并没有明显增加患者的不良反应。因此，CC-486一类的去甲基化药物有望应用于老年AML的维持治疗，从而进一步提高老年AML疗效。

对于这个临床研究，我们也要注意到，一是该研究群体为不适合造血干细胞移植（HSCT）的中高危组老年AML，因此对于成年患者，或者低危组患者，去甲基化药物维持治疗的效果还需要进一步研究。二是入组该研究的老年AML患者接受了1～2个疗程的巩固治疗。对于接受更多疗程巩固治疗的老年AML患者，是否会从去甲基化维持治疗中获益，仍需要进一步的研究。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper132405.html

责任编辑：Amiee

2019年12月13日

邢莉民

天津医科大学总医院 | 血液肿瘤科

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