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免疫治疗占据肺癌治疗主战场 免疫治疗发展要走中国创新之路

2019年11月22日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2019年11月15~16日“第五届肺癌精准诊疗钱江论坛暨第五届浙江省肿瘤精准治疗研讨会”在杭州召开,会议期间【肿瘤资讯】有幸采访到了广东省人民医院的吴一龙教授和南京军区总医院宋勇教授,二位教授畅谈了2019年肺癌免疫治疗进展、免疫治疗标志物与免疫治疗在肺癌治疗中的重要作用,二位教授一致表示,中国免疫治疗的发展不要一味模仿,要从创新中求发展,最终达到引领免疫治疗未来发展。

               
吴一龙
肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院(GGH)终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会(GACT)会长
中国胸部肿瘤协作组(CTONG)主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会(ESMO)中国区总代表

               
宋勇
教授

东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任
肺癌中心主任
南京大学呼吸病学研究所所长
专业技术三级
中央军委保健委员会会诊专家
南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师
解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员
中华医学会呼吸分会全国委员(中华医学会呼吸分会肺癌学组委员)
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
南京医学会呼吸分会主任委员  
中国临床肿瘤协会(CSCO)理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
《Translational Lung Cancer Research》杂志(PubMed、SCI收录)主编
《中华医学杂志》编委
《医学研究生学报》副主编等国内外学术期刊编委等

2019年肺癌免疫治疗进展

吴一龙教授:2019年肺癌免疫治疗进展主要有两个方面:第一是非小细胞肺癌(NSCLC)的去化疗治疗。一直以来,肿瘤治疗追求的目标都是让患者活得更长、生活质量更好,而化疗在提高患者生活质量方面略逊一筹,所以我们一直期待NSCLC的治疗在某个阶段能够实现去化疗。目前已基本确定某些NSCLC在PD-L1≥50%时可以用免疫单药治疗,主要支持研究包括Keynote042研究和IMpower110研究,二项研究都是免疫单药治疗,均显示在PD-L1高表达患者,中位OS可达20个月,完全不逊于含铂化疗,这是很大的进步;此外双免疫治疗也实现了部分患者的去化疗治疗,主要支持研究是CheckMate-227研究,该研究中选择的是PD-L1高表达和不表达的患者,两组患者双免疫治疗均取得阳性结果,尤其是在PD-L1不表达患者中,显示了非常明显的优势,即使化疗联合免疫治疗的疗效也不及双免疫治疗,所以对于PD-L1不表达患者其治疗模式可以采用双免疫治疗,但遗憾的是双免疫治疗中的CTLA4抗体在中国还没有上市,存在可及性问题。第二是小细胞肺癌(SCLC)的免疫治疗同样取得了很好结果,2018年的IMpower133研究、2019年的CASPIAN研究,互相印证了SCLC免疫一线治疗的作用。我相信,以上肺癌免疫治疗领域的进展必将会影响临床实践。

如何看待TMB

宋勇教授:肺癌免疫治疗在精准医学时代还有很多工作要做。特别是免疫标志物的研究方面,目前已经知道的一个最重要的标志物是PD-L1,但还不完美,还有缺陷,如PD-L1低表达患者,甚至某些阴性表达患者,采用免疫联合治疗也能取得较好的疗效,这意味着仅仅依靠一个标志物决定免疫治疗获益人群并不充分,因此出现了TMB。PD-L1表达指的是肿瘤细胞的逃逸能力,PD-L1表达越高,肿瘤细胞逃逸能力越高,而TMB指的是肿瘤免疫原性,从免疫反应角度讲,二者隶属于不同范畴,所以临床实践中常常可以看到二个指标的预测作用并不完全重合。但目前存在的问题是,免疫单药治疗研究的后续分析和亚组分析显示,高TMB患者疗效比较好,但在免疫联合治疗中并没有更多优势,尤其是2019WCLC和ESMO关于帕博利珠单抗的几个重要研究均未显示TMB对疗效的预测作用,其中的原因有待探索。我个人认为,未来应按照科学原理寻找更精准的标志物,或是对TMB加以改进,如新抗原检测、甲基化检测等。之前听过吴一龙院长介绍的研究很受启发,该研究将免疫治疗标志物做成组合来预测免疫治疗疗效,比单一标志物的预测效果更好。我相信TMB有可能成为预测免疫治疗疗效的标志物,但并不是唯一。

PD-L1低表达肺癌患者的初始治疗选择

吴一龙教授:PD-L1低表达、不表达或是TMB低表达的这部分患者,传统两药化疗中,非鳞癌可以采用培美曲塞治疗,鳞癌可以采用白蛋白紫杉醇治疗,非鳞癌还可以联合抗血管生成治疗,这些都可作为治疗方案。但全球数据显示,上述治疗的总生存期都在一年左右,虽然中国患者的总生存期可达到20个月,但这是唯一数据,其代表性值得推敲。但如果将免疫治疗与化疗联合或是采用双免疫治疗,患者生存期可达18~20个月左右,远远超过了现有治疗方案。因此我个人推荐,即使是PD-L1阴性患者,仍然采用双药免疫治疗或免疫联合化疗,而不是只选择化疗或联合抗血管生成治疗,因为近期疗效的确存在差异。更为重要的是,BEYOND研究的中国数据显示,20个月时患者生存曲线直线下降,而双免疫治疗17~18个月后的生存曲线变为平线,意味着患者更持久的获益,这是免疫治疗特有的拖尾效应,这一点远远优于化疗与抗血管生成治疗。现在也有研究采用四药联合治疗,但我个人认为四药联合太复杂,我个人崇尚简单,越简单的方法越好,可以用单药就不用联合,何况四种药。

宋勇教授:免疫治疗对患者生存改善有很大帮助,化疗联合免疫治疗或是免疫联合免疫治疗,其生存获益明显优于传统治疗。关于四药联合,我个人认为只要安全性和耐受性可接受,可以考虑尝试用于一些特殊人群,如肝转移患者,甚至驱动基因阳性患者,二三线后缺少有效治疗时可以考虑使用,尤其从改造微环境方面而言,可以使用抗血管生成治疗。

中国免疫治疗现状以及未来发展方向

吴一龙教授:中国的免疫治疗发展热火朝天,现在批准上市的药物有三种,第四种药物也即将获得批准,虽然尚无肺癌适应证,但很多临床研究都在进行中。中国免疫治疗要可持续发展,我个人认为要注意以下几个方面的问题。首先,从宏观角度看,所有临床研究都由药物生产厂家发动,其目的是通过药物注册,所以研究设计的科学性不充分,有太多的雷同研究,这隐藏了巨大风险。因为免疫治疗刚刚出现时,没有后续免疫治疗,因此可以明确看到治疗后的情况,但现在的情况完全不同,即使设立了对照组,一旦失败尽管研究规定不允许交叉,但患者有权随时退出临床研究接受后续治疗,这种状况值得研究者思考,我们已经看到自从CheckMate017、057、078二线免疫治疗肺癌研究结果公布后,再无可供参考的二线免疫治疗数据公布,一线免疫治疗面临同样的问题。所以雷同研究在一段时间内具有可行性,但在今天并不是非常好的研究策略。

第二,中国要做有创新性的研究工作,现在已有一些苗头,如抗PD-1与PD-L1治疗的使用方法的改变,目前只有中国在研究皮下注射和口服使用的方法,一旦成功,即使疗效并无更多突破,但由于其使用方便的巨大优势仍然有很好的应用前景。

第三,中国现在有很多初创公司,正在想方设法通过改变肿瘤免疫微环境,使冷肿瘤转为热肿瘤 。冷肿瘤中淋巴细胞浸润非常少或者浸润的是耗竭细胞,这种现象可能与某些细胞因子和抗体的存在相关,例如若能抑制CD73,就有可能使冷肿瘤变成热肿瘤。目前中国至少有一两家公司正在做这方面研究,这些研究的先进性属于全球前列。此外还有新型抗体的设计使用,如双特异性抗体,中国在这方面的发展也位于全球前列。我更希望中国制药公司在创新方面发力,不要过多纠结前面已形成的格局,要着眼于创新发展。所以包括药厂、研究者以及国家监管机构,都应在这方面全力合作,争取引领全球发展风向。

宋勇教授:吴院长对未来的展望、构建很有启发,首先,中国的雷同研究够用即可,不要太多,太多会带来无序竞争和选择困难,而且抗体药物和小分子TKI不一样,其差异性很难甄别;其次,要着力于免疫治疗的创新,创造属于中国自己的优势,起到引领作用,而不是一味模仿;第三,一些用于血液肿瘤治疗的药物,如特异性治疗疫苗、CAR-T等,都有可能在肺癌治疗上具有一定应用价值。


评论
2020年07月22日
汤继英
十堰市人民医院 | 肿瘤科
学习学习
2019年11月24日
鲁志兵
萍乡市人民医院 | 肿瘤科
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2019年11月24日
裴波
乌海市樱花医院 | 肿瘤科
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