近年来免疫治疗迅速崛起，为晚期肺癌的治疗带来重大突破。对于免疫治疗，东西方人群间是否存在差异，如何更好地提升免疫治疗疗效，免疫治疗耐药后又该如何应对？带着这些疑问，【肿瘤治疗】近期邀请到同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授、江苏省肿瘤医院的史美祺教授和南昌大学第二附属医院的刘安文教授，对上述问题进行深入探讨。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）主席团成员
CSCO 非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业。
专业特长为：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过50余项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，获省卫生厅新技术引进二等奖二项。
现担任：
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员，
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员。
南昌大学附属第二医院肿瘤科科主任
江西省肿瘤临床转化重点实验室主任
江西省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员
江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会 副主任委员
江西省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗放疗专业委员会 副主任委员
华人肿瘤放射治疗协作组第一届放射免疫工作委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放射治疗专家委员会 委员
中国抗癌协会放疗专业委员会 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组 委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会委员会肿瘤转化医学学组 组员
江西省百千万人才工程人选
中国人群化疗、靶向治疗疗效更好，免疫治疗疗效同样不差，甚至更好
周彩存教授：KEYNOTE-042研究证实，在PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK阴性患者中，一线帕博利珠单抗单药治疗的疗效显著优于化疗。在2019年世界肺癌大会上，KEYNOTE-042研究中国人群数据公布，研究的主要终点均取得阳性结果，同时相比全球数据，中国人群数据似乎更好，能否请史美祺教授谈谈这其中的原因？
史美祺教授：过往化疗时代，从相关文献上发现，东方人群化疗的疗效普遍要比西方人群要好，在靶向治疗时代同样也观察到此现象。从早期的ISEL研究发现，二线使用吉非替尼（易瑞沙）治疗，并没有在总体人群中证明吉非替尼的生存优势，但在亚裔人群中发现吉非替尼可以改善生存。
周彩存教授：EGFR TKI在亚洲人群中疗效更好，最重要的原因是亚洲人群EGFR突变发生率高，然而在KEYNOTE-042研究中是排除了EGFR突变患者，同样观察到亚洲人群的数据，OS、PFS均有改善，安全性相似，是否东方人群的数据就是比西方人群好？
史美祺教授：单纯从表面上看，东方人群靶向治疗疗效确实比西方人群好，深入研究发现其背后的原因是东亚人群EGFR突变率比西方人群高很多。因此简单的去理解，似乎化疗、靶向治疗，东方人群比西方人群有更好的疗效。
除此之外，从周彩存教授牵头的BEYOND研究，同样观察到贝伐珠单抗联合化疗在中国人群的疗效要优于西方人群，西方人群的E4599研究中位OS为12.3个月，而BEYOND研究中位OS为24.3个月。不论其背后的原因，毋庸置疑的一点是，很可能中国人群对抗血管靶向治疗的疗效确实比西方人群好。
对历史进行回顾，在免疫治疗中KEYNOTE-042研究中国人群数据似乎比西方人群更好，这是偶然现象还是必然结果，可能还需要更多的探索来揭开谜底，目前我们只是观察到这一不容被忽视的现象。
周彩存教授：随着治疗的发展，肺癌患者的生存时间越来越长，FLAURA研究对照组（吉非替尼/厄洛替尼）的中位OS达到31.8个月，而既往的临床研究很少有超过30个月，因为后续治疗患者活得越来越长。如果未来再开展一个类似KEYNOTE-042的中国临床研究，我个人认为没有必要，因为时代不一样，不具有可比性。整体而言，目前我们可以得出一个结论，中国人群化疗、靶向治疗疗效更好，在免疫治疗上，可能疗效也不差，甚至比西方人群更好。
KEYNOTE-042研究中国人群与全球数据
免疫治疗联合放疗值得期待，但需要更多探索
周彩存教授：KEYNOTE-042研究是非常重要的研究，在免疫单药治疗的基础上能否能够通过其他方法让疗效有进一步的改善，例如免疫联合放疗？
刘安文教授：KEYNOTE-042研究取得非常好的结果，帕博利珠单抗单药成为PD-L1 TPS≥50%、驱动基因阴性晚期NSCLC比较好的治疗选择，但需注意的是，对于PD-L1 TPS≥50%的患者，免疫单药的有效率只有39%，提示免疫治疗单药的疗效相对有限。当前免疫治疗已经进入2.0时代，意味着需要让更多的人群获益，同时尽可能让毒副反应更轻。免疫联合治疗是非常有效的途径，包括免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、双免疫联合治疗，以及免疫联合放疗。
从机制上，免疫联合放疗具有协同作用。一方面放疗能够使肿瘤的特异性新抗原释放，免疫检查点抑制剂通过识别新抗原来增强疗效；另一方面，免疫联合放疗能够改变肿瘤微环境，减少相关的免疫抑制因素，从而增强肿瘤特异性免疫效应，促进免疫介导的肿瘤细胞的死亡。
在临床角度，目前免疫联合放疗已经有较多的临床数据。KEYNOTE-001单中心研究的二次分析结果于2017年发表在《柳叶刀肿瘤》杂志。研究表明，与未接受放疗组相比，既往接受过放疗组患者的PFS、OS均得到显著改善，中位OS分别为10.7个月和5.3个月（P=0.026)。
另一项为人熟知的PEMBRO-RT研究，研究结果于2019年发表在Jama Oncology杂志。PEMBRO-RT研究首次了探索帕博利珠单抗联合立体定向放射治疗（SBRT）对比帕博利珠单抗单药在晚期NSCLC中的疗效。研究结果显示，在SBRT之后给予帕博利珠单抗可使治疗有效率提高一倍以上，12周的ORR分别为36%和18%。同时在整体人群中，联合治疗组的PFS和OS均具有延长的趋势，但未达到统计学差异。亚组分析显示PD-L1表达阴性的患者，联合治疗组OS有明显的延长。
从机制到临床研究，免疫治疗联合放疗确实具有协同效应，可能成为未来比较好的治疗选择。但对于免疫与放疗联合应用的顺序选择、放疗方法以及放疗部位等问题，仍需要进一步探索。
周彩存教授：基于当前免疫治疗的良好数据，以及免疫治疗联合放疗的协同作用，临床实践中选择治疗方案时是否需要对人群进行划分，还是不加选择的进行免疫联合放疗？
刘安文教授：目前免疫联合仍属于探索阶段，尚未有大型的随机对照Ⅲ期临床研究数据。因此在临床中只是对个别患者给予免疫联合SBRT治疗。除了疗效，免疫联合放疗的毒副反应同样不容忽视，SBRT是在短时间内用大剂量放疗，因此目前不会将SBRT于免疫治疗同时应用，而是采用序贯治疗模式，SBRT之后再给予免疫治疗。
免疫联合化疗全面覆盖驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗
周彩存教授：免疫联合化疗的疗效如何？从KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究中，又有哪些值得我们关注的点？
史美祺教授：免疫联合化疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的研究数据非常丰富，包括非常著名的针对非鳞癌患者的KEYNOTE-189研究和针对鳞癌患者的KEYNOTE-407研究，免疫联合化疗基本上全部覆盖了驱动基因阴性患者的一线治疗。
当前的临床研究数据表明，PD-L1 TPS≥50%的患者，一线治疗可以采用帕博利珠单抗单药治疗，但对于PD-L1 TPS＜50%的患者，与化疗相比，免疫单药治疗并未有非常好的疗效优势，只有在KEYNOTE-042中国人群数据中，对于PD-L1 TPS 1～49%的患者，帕博利珠单抗似乎比化疗疗效更好。
为了进一步提升PD-L1 TPS＜50%患者的疗效，可能还是需要免疫联合化疗，而且PD-L1 TPS≥50%的患者，免疫联合化疗同样比化疗有更大的优势。因此我个人认为，在一线治疗中，免疫联合化疗能够为更多的患者带来更好的生存获益。另外值得一提的是，对于东亚人群，KEYNOTE-407研究的亚组分析显示，帕博利珠单抗联合化疗能够为东亚地区的晚期肺鳞癌患者带来更好的获益，KEYNOTE-407研究中国人群数据即将在ESMO Asia大会上公布，中国晚期肺鳞癌患者可能会有更好的获益，非常值得期待。
KEYNOTE-407研究OS亚组分析：东亚人群有更好获益
克服免疫耐药、实现精准免疫治疗还处于起步阶段
周彩存教授：免疫治疗取得不错的疗效，但是再好的疗效，再好的药物总有耐药的时候。能否请史教授介绍下免疫治疗的耐药机制？如何克服耐药？
史美祺教授：免疫治疗确实带来非常好的疗效，但在临床实践中，也确实观察到很多患者在应用免疫单药治疗时，出现原发性耐药或继发耐药。免疫治疗的耐药机制非常复杂，受到宿主自身免疫功能、肿瘤本身、肿瘤微环境等多方面的影响，任何一个环节发生问题均会导致免疫治疗耐药。
在克服耐药方面，目前已有一些应对策略，主要是联合治疗，包括免疫联合放化疗、免疫联合抗血管生成治疗、双免疫联合治疗，虽然解决了部分耐药，但目前还不足以从根本上解决耐药问题。另一方面，双特异性抗体药物同时结合双靶点,阻断双信号通路，有可能是克服耐药的另一出路，目前关于相关的临床试验正在开展中，期待研究结果。总而言之，对于免疫治疗耐药是复杂的问题，未来可能需要从免疫治疗耐药机制上进行深入的研究。
周彩存教授：免疫治疗耐药终究会发生，克服耐药还远远在路上。当前在国内，免疫治疗已经得到较为广泛的应用，我们能否寻找到应用免疫治疗无效，即原发耐药患者的标本，同时再找寻到应用免疫治疗时间较长，2～3年后再出现耐药的患者的标本，然后通过多个组学的分析，来深入分析耐药机制，可能能够找到针对性的治疗策略。在现阶段，无论联合放化疗、联合抗血管生成治疗，还是联合免疫治疗，并没有做到更加精准。对于精准免疫治疗，我们目前还处于迷茫之中，还有很长的路要走。
苏公网安备32059002004080号
