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第三代EGFR-TKI药物研究进展

2016年04月04日

作者：张树才

单位：首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科

来源：肿瘤评论

AURA研究：针对第三代EGFR-TKI药物AZD9291的系列研究

AURA研究是AZD9291在晚期NSCLC 一代EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬升各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项I/II期、开放标签、多中心研究。这项研究最大特点是将I期以及拓展性研究包含在一起，得出了一些非常重要的结论，如不同剂量的AZD9291对T790M阳性患者都有很好的抑制作用和治疗效果。I期临床总体人群的初步结论是，整体人群的病灶都有不同程度的缩小，只有个别患者病灶增大，总的疾病控制率达到90%；不同剂量分析，总体的ORR达到59%，80mg时出现最高的ORR，达到66%，疗效非常出色。

AURA研究I期结果于2015年4月在NEJM发表，2015 ELCC更新。研究者评估的中位肿瘤缓解持续时间(DoR)尚未达到（33%成熟度， 13/40事件），独立评审委员会评估的DoR 12.4个月（31%成熟度， 10/32事件），结果表明在经过一代EGFR-TKI治疗进展后，对于产生T790M耐药突变的患者使用三代EGFR-TKI治疗的效果非常好，患者的中位肿瘤缓解持续时间较长。

AZD9291针对T790M阳性患者80mg剂量组PFS的数据显示，研究者评估的中位PFS为10.9个月(95%CI 8.3，40%成熟度，25/63例)，独立评审委员会评估的中位PFS为13.5个月(95%CI 8.3，38%成熟度，24/63例)。

在经过一代EGFR-TKI治疗进展后，对于T790M阴性患者的所有剂量组中，患者使用第三代EGFR-TKI 药物AZD9291进行治疗也可产生较好疗效，研究者评估患者的ORR可达23%，DCR=64%；T790M阴性所有剂量组中，研究者评估的中位PFS=2.8个月。AZD9291对T790M突变阳性患者有治疗优势，但对阴性患者也有不错的治疗效果，研究者认为可能的机制是肿瘤异质性和EGFR TKI的再治疗产生的敏感性再次恢复（在最后一线治疗为TKI的T790M阴性患者中ORR为11%）。

由于AZD9291非常好的治疗效果，美国FDA已批准将其作为EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC耐药进展并产生T790M突变阳性患者后续治疗的选择药物。

AURA II 期研究

在AURA I期研究后又继续进行了AURA II期研究，结果显示，210例 T790M突变阳性的患者进行独立中心评估，ORR达到71%；中位PFS为 8.6个月（8.3-9.7），成熟度 38%。由于AZD9291用于T790M阳性的NSCLC治疗的疗效非常确切。这也促成美国FDA快速批准该药物用于T790M阳性患者的治疗。

TIGER-X研究：药物CO-1686

Rociletinib(CO-1686)是另一个第三代EGFR-TKI 药物，2015年4月NEJM发表TIGER-X的初步研究结果，2015 ASCO更新。结果显示，未经确认的T790M阳性500mg组CO-1686治疗的ORR=60%，625mg组ORR=54%；2015年11月FDA要求对疗效再次进行确认，结果显示500mg组ORR=28%，625mg ORR=34%，疗效稳定性欠佳，由于CO-1686同时伴有较严重的毒副反应，即高血糖症，因此美国FDA并未批准其上市，要求继续对其毒副反应和疗效进行深入研究。

针对血浆检测出现T790M耐药性突变患者，TIGER-X研究也进行了CO-1686的治疗疗效分析。结果显示：在血浆检测T790M阳性患者中，使用CO-1686（所有剂量级）治疗后的缓解率达到53%，与组织检测T790M阳性患者的客观缓解率一致；270例T790M阳性患者使用CO-1686后的PFS达到 8.0个月。研究得出结论：血浆T790M检测是一个可行的初筛或代替组织检测的方法，血浆T790M阳性患者CO-1686治疗的 ORR为53%，PFS为8.0个月，与组织检测T790M阳性患者疗效结果一致。