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【直击ABC5】李曼教授：“靶向”助力ABC OS “乳”此多娇

2019年11月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年11月14日—16日，第五届ESO-ESMO国际晚期乳腺癌共识（ABC5）会议在葡萄牙里斯本举办。大会对两年来晚期乳腺癌相关研究进展进行讨论，并形成新的国际晚期乳腺癌共识（ABC5）。会议期间，【肿瘤资讯】有幸邀请到来自大连医科大学附属第二医院李曼教授，在葡萄牙里斯本会议现场分享如何让晚期乳腺癌患者获得生存获益的同时，拥有更好的生活质量。

李曼

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员

更长生存——“靶向”助力分型而治

李曼教授：近几年，随着新药不断上市，晚期乳腺癌治疗有了质的飞跃。目前，除了患者对药物敏感性增加，延长无进展生存期之外，更多数据显示患者能够获得更长的OS。这里，我们先梳理下在不同分子分型的乳腺癌中哪些临床研究能够让患者OS获益。

在HER2阳性晚期乳腺癌中，H0648G、M77001研究均提示曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗不仅延长患者PFS，进一步改善OS，这也是首个在晚期乳腺癌治疗中取得OS获益的临床研究，奠定了靶向治疗在HER2阳性晚期乳腺癌治疗“举足轻重”的地位。随后，CLEOPATRA研究结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗较曲妥珠单抗联合化疗的OS分别为57.1个月和40.8个月（HR 0.69，95%CI：0.58 ~ 0.82），8年OS率分别为37%和23%，体现出双靶联合化疗能够给患者带来更长生存。因此，在不同的指南中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗金标准。

在三阴性乳腺癌中，IMpassion 130研究证实，对于PD-L1 IC+(肿瘤浸润性免疫细胞阳性)的亚组人群，Atezolizumab+白蛋白结合紫杉醇较单药可以让患者总生存期达到25m（HR 0.71，95%CI：0.54 ~ 0.93），OS的改善也成为三阴性乳腺癌十年来最大的成就。虽然对于ITT人群来说，OS数据尚未看到统计学差异，但对于PD-L1 IC+人群，研究结果已经支持Atezolizumab+白蛋白结合紫杉醇成为晚期三阴性乳腺癌一线治疗的金标准。IMpassion 130研究也告诉临床医生，晚期三阴性乳腺癌患者也有OS获益的证据。

在HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌中，OS获益数据可谓“层出不穷”，最先绽放的是MONALEESA-7研究结果。临床对MONALEESA-7研究并不陌生，是在OFS基础上联合Ribociclib+AI/TAM对比OFS+AI/TAM。结果证实，在42个月时，Ribociclib组的OS率达到70%，而OFS+AI/TAM组的OS率仅为46%（HR 0.71，95% CI 0.54 ~ 0.95），Ribociclib组中位OS尚未达到，安慰剂组为40.9个月。这也让临床医生对绝经前年轻HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂取得生存获益充满信心。随后，2019年ESMO年会报道的MONALEESA-3和MONARCH-2研究均证实对于绝经后HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，随着CDK4/6抑制剂广泛应用，患者不仅取得PFS获益，也改善OS。

综合来看，对于不同分子分型的晚期乳腺癌，靶向药物的广泛应用让晚期患者可以获得更长PFS，还能取得生存的获益，让人们感受到不同分子分型晚期乳腺癌的治愈不再“遥不可及”。

更进一步——双“靶”齐下晚期不晚

李曼教授：近几年来，CDK4/6抑制剂成为HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌领域的明星产品，各大指南均推荐不同CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群是HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线、二线治疗的金标准。2019年ESMO年会，两项重磅研究的OS结果格外引人注目。这是因为绝大多数临床医生看到PALOMA-3研究PFS显著获益（Palbociclib+氟维司群 11.2 个月 VS氟维司群 4.6个月，HR 0.49，95% CI 0.39 ~ 0.62），所以非常期待OS结果，令人遗憾的是Palbociclib联合氟维司群延长患者OS绝对获益6.9m，却未能取得统计学差异（34.9个月 VS 28个月， HR 0.814， 95% CI 0.644 ~ 1.029）。这就让临床医生更加期待MONALEESA-3研究结果。众所周知，MONALEESA-3研究入组726例绝经后HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌，一组应用Ribociclib + 氟维司群，另一组氟维司群，按照2:1随机分组，结果显示，Ribociclib + 氟维司群组中位PFS明显延长（20.6个月 VS 12.8个月，HR 0.587， 95% CI 0.488 ~ 0.705），并且在预先设定各亚组中均观察到PFS获益的证据。而OS结果分析同样不负众望，在氟维司群组中位OS达40个月时，Ribociclib + 氟维司群组的中位OS尚未达到，但却已经显示统计学差异（NR VS 40个月，HR 0.724，95% CI 0.568 ~ 0.924）。再来看看MONARCH-2研究，这项研究入组669例绝经后HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，也是按照2:1随机入组，一组选择Abemaciclib + 氟维司群，另一组氟维司群，PFS分析显示，Abemaciclib + 氟维司群显著延长PFS（16.9个月 VS 9.3个月，HR 0.536， 95% CI 0.445 ~ 0.645），预先设定的有无内脏转移和原发性、继发性内分泌耐药亚组均观察到PFS获益。OS结果显示，两组中位OS分别为46.7个月和37. 3个月（HR 0.757，95% CI：0.606 ~ 0.945），差异具有统计学意义。但是两项临床研究中都未看到亚组OS获益证据。综合分析，两项研究的主要研究终点均为PFS，而OS均为次要研究终点，试验设计是按照主要研究终点PFS有意义而设定的样本量，由于样本量足够大整体人群OS也看到统计学差异，但并没有达到OS亚组样本量所以有点小遗憾。我们相信随着更大样本量、更长随访时间，有理由相信在预先设定亚组中看到CDK4/6抑制剂+内分泌治疗生存获益的结果，让更多患者体会到“晚期不晚”。

更胜一筹——精细管理，更优生存

李曼教授：在今年ABC5共识大会中，深切感受到肿瘤学家不仅对乳腺癌的治疗疗效非常关注，更多会对新药应用、药物选择、不良反应管理、临终关怀等多方面、多维度深入探讨。整个大会中令人印象最为深刻的是对患者生活质量的关注。2017年ABC4专家投票中，因为CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群相关临床研究OS数据尚未公布， 90%专家认为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线、二线治疗的优选。2019年ABC5专家投票中由于大型临床研究OS结果公布，ABC5专家已经充分认可CDK4/6抑制剂在晚期一线、二线治疗的金标准地位，因此将这部分投票删除，更多的是关心CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对患者生活质量的影响，尤其是不良反应的管理。目前，我国CDK4/6抑制剂应用时间尚短，哌柏西利上市仅1周年，临床医生对于CDK4/6抑制剂的安全性管理经验匮乏，因此如何更精细地管理CDK4/6抑制剂不良反应将是临床面临的主要问题。当然，我们也看到在MONARCH plus研究中，来自中国人群的数据显示，CDK4/6抑制剂主要不良反应是血液学毒性，以白细胞和中性粒细胞下降为主，当然也有肝脏转氨酶增高等其他不良反应，这些数据均给临床医生带来宝贵的应用经验。而今，当CDK4/6抑制剂已经成为HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗的金标准，临床医生更应当重视其不良反应的处理，提高患者的生活质量，让OS获益转化为患者更优生存，真正实现晚期乳腺癌治疗理念的“细水长流，延年益寿”。

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