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从机制到临床决策——崔久嵬教授谈免疫治疗耐药问题

2019年11月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年11月8日，在国家会议中心举行了国家癌症中心第四届肿瘤精准诊疗论坛。免疫治疗是目前抗癌领域最热的明星，其优异的疗效使得肺癌的治疗格局发生了巨大变化，然而和传统的肿瘤治疗手段一样，免疫治疗亦会产生耐药问题。在本次大会上，【肿瘤资讯】邀请到吉林大学第一医院的崔久嵬教授，为大家解读免疫治疗耐药方面的进展。

崔久嵬

教授、主任医生、博士生导师

吉林大学第一医院肿瘤中心副主任/肿瘤科主任
中国抗癌协会（CACA）青年理事会副理事长
CACA肿瘤营养专业委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）成员
中国研究型医院学会生物治疗委员会副主任委员
中国研究型医院学会分子诊断委员会副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委

免疫治疗耐药机制独特，肿瘤细胞本身、局部微环境改变及宿主因素均会导致耐药

崔久嵬教授：免疫治疗的耐药机制可分为两大方面。第一，肿瘤细胞本身发生改变而引发的耐药，包括抗原丢失或抗原提呈过程中发生分子缺陷。如主要组织相容性复合体(MHC)的缺失，可影响抗原的提呈，导致无法激活效应T细胞而发生免疫逃逸。另外，肿瘤细胞信号通路亦可发生异常改变，如丝裂酶信号通路（MAPK）的激活，会促使肿瘤细胞释放白细胞介素-8（IL-8）、血管内皮生长因子（VEGF）等免疫抑制因子，减少T细胞的浸润并降低T细胞功能，导致免疫抑制的发生。

第二，肿瘤局部微环境和全身因素也可导致耐药。肿瘤细胞可发生代谢异常，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的增高会使色氨酸转变为犬尿氨酸。而色氨酸是T细胞活化所需的原料，当其消耗转变为犬尿氨酸后可刺激调节性T细胞(Treg)的增殖，从而抑制T细胞功能。此外，肿瘤微环境中还存在髓系抑制细胞（MDSC）、Treg、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等免疫抑制细胞，均参与了免疫耐药和免疫逃逸过程。因此，肿瘤细胞不仅会改变自身，使其免于被免疫系统识别，还可改变微环境而诱导免疫抑制的产生。肿瘤患者本身的因素亦可影响免疫功能的发挥，如年龄、性别、肠道菌群等因素，目前均处于探索之中。总之，肿瘤细胞本身、局部微环境的改变及宿主因素，都是诱发免疫治疗耐药的主要机制。

与传统化疗和靶向治疗的耐药机制相比，免疫治疗的耐药机制非常独特。不仅涉及肿瘤细胞自身的改变，还涉及肿瘤细胞免疫微环境的改变。因此，除了与化疗、靶向治疗相似的原发性耐药和继发性耐药外，免疫治疗还会发生适应性耐药，即患者对免疫治疗有反应，但随着免疫微环境的调控，出现适应性免疫抑制，阻断免疫细胞的杀伤，从而导致耐药的发生。

克服免疫治疗的耐药问题，联合用药大势所趋

崔久嵬教授：现今，对免疫治疗耐药机制的研究逐步深入，免疫治疗耐药方面的进展日新月异。针对不同的耐药机制，包括免疫治疗联合其他治疗手段在内的多项研究正在开展。

第一种联合即目前熟知的免疫治疗与放疗、化疗的联合。KEYNOTE 189研究证实，IV期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用免疫治疗（PD1抑制剂）联合化疗，总生存期（OS）可达22个月，是单纯化疗或免疫治疗无法比拟的治疗效果。

第二种联合是多个大型学术会议的讨论热点，即免疫治疗和抗血管生成药物的联合。抗血管生成药物包括大分子单克隆抗体和小分子抑制剂，后者中的阿帕替尼（apatinib）联合抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，在NSCLC患者中表现出良好的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。另外，近期的讨论热点，不论是雷莫芦单抗还是信号素4D(SEMA4D)单抗（Pepinemab)与抗PD-1药物的联合应用，均是以抑制血管新生或改善血管异常和肿瘤微环境为目的。

第三种联合是针对耐药机制的药物的联合。例如与化疗和免疫治疗耐药均密切相关的AXL基因，其抑制剂与免疫治疗的联合，目前已有初步的、令人欣喜的结果。

第四种联合是免疫治疗与疫苗的联合。抗PD-1单克隆抗体既能与裸DNA疫苗联合治疗前列腺癌，亦可与同种异体细胞疫苗或自体树突状细胞疫苗联合。

第五种联合是免疫治疗与免疫治疗的联合。例如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（ CTLA-4）单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体的联合，目前已在黑色素瘤、NSCLC中取得了阳性结果。

可见，免疫治疗的联合模式越来越多。相信通过联合治疗手段，免疫治疗的耐药问题将不断改善。

通过筛选优势人群和联合治疗避免耐药，根据耐药机制处理耐药问题

崔久嵬教授：避免免疫治疗的耐药问题，依赖于我们对耐药机制的了解程度。临床上主要从两方面解决：第一，有效识别免疫治疗的获益人群，这将以疗效预测标志物的发现为基础。目前的研究发现，正性标志物包括PD-L1的表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）；负性标志物包括STK11基因等，若负性标志物出现基因突变，则会降低免疫治疗疗效。新型预测标志物的发现将不断丰富现有手段，帮助临床医生筛选免疫治疗获益人群，减少耐药的发生。第二，逐步深入对免疫治疗耐药机制的研究，根据不同耐药机制，采取不同的针对性、联合治疗手段。

如今，PD-1/L1检查点抑制剂逐步走向肿瘤的一、二线治疗，在处理治疗过程中的耐药问题时，有如下两个原则：第一，不能盲目抛弃传统治疗手段。免疫治疗耐药后，也可考虑传统化疗或化疗联合抗血管生成药物等，可能部分患者亦有相应疗效。第二，针对不同耐药机制选择相应的治疗手段。若肿瘤细胞MHC分子丢失，因其无法呈递抗原肽，故很难通过激活T细胞的方法发挥免疫治疗疗效，此时可选择NK免疫细胞疗法或嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T），而避免MHC分子丢失引起的免疫逃逸。