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张全安教授:肺癌免疫如火如荼,克服耐药整装待发

2019年11月13日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2019年11月8日~10日,由江苏省医学会,江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会主办的江苏省第十一次肿瘤化疗与生物治疗学术会议在南京顺利进行。会议深入梳理和系统探讨了胸部及腹部肿瘤的靶向、免疫治疗进展及常见临床问题的治疗策略。会议期间,【肿瘤资讯】就肺癌免疫治疗进展和耐药机制等问题采访了南京医科大学附属江宁医院的张全安教授。

               
张全安
主任医师,硕士生导師

南京医科大学附属江宁医院肿瘤中心副主任(副院级),肿瘤科主任
南京肿瘤质控中心副主任委员兼秘书
江苏省医学会肿瘤生物与化疗专业委员会秘书
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员
江苏省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员
江苏省研究型医学会胃肠肿瘤MDT专业委员会委员
江苏省医院协会肿瘤医院分会委员
江苏省肿瘤防治联盟第一届肠癌专业委员会常委
中国分子生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会理事

晚期非小细胞肺癌的免疫治疗现状

张全安教授:目前晚期NSCLC的免疫治疗正在如火如荼地发展。2017年,ESMO会议报道了KEYNOTE-024中帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥50%的NSCLC患者的研究结果,不久,FDA就批准帕博利珠单抗用于驱动基因阴性、PD-L1高表达NSCLC患者的一线治疗,从而改变了晚期肺癌的治疗模式。NCCN指南也把免疫治疗列入驱动基因阴性PD-L1高表达NSCLC患者的治疗选择,开创了肺癌免疫治疗作为一线治疗选择的先河。从2017年起,国外指南陆续开始推荐把免疫治疗纳入临床实践中。而我们的KEYNOTE-042研究中入组了两百多例中国患者,研究同样重复了KEYNOTE-024的结果,有了中国人的数据,所以国内的指南也推荐将免疫治疗作为无驱动基因的非小细胞肺癌的一线治疗选择。但是单药治疗更推荐用于PD-L1≥50%的患者。

同时免疫联合治疗的研究也取得了十分令人惊喜的结果。2018年,KEYNOTE-407研究的数据公布,免疫治疗在驱动基因比较少、治疗选择有限的肺鳞癌中也取得了阳性结果,随后FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗作为鳞癌患者的一线治疗方案。KEYNOTE-189这个临床研究则是在非鳞癌中进行的帕博利朱单抗联合化疗与化疗进行头对头的比较,它的数据同样改变了非鳞癌的临床治疗模式。因此国内外的指南都把帕博利珠单抗联合化疗作为一线治疗的优先选择。

二线治疗领域里,基于CheckMate-017、CheckMate-057、KEYNOTE-010和OAK研究结果,免疫治疗也成为二线治疗的标准方案。今年公布了一些免疫治疗研究的五年生存率数据,KEYNOTE-001研究中,免疫治疗可以把PD-L1高表达晚期肺癌患者的五年生存率从小于5%提高到29.6%,而PD-L1阳性人群的五年生存率能达到23.2%。而不考虑PD-L1表达状态,所有人群的五年生存率也可以达到13.5%,和化疗的2%左右的五年生存率相比,可以看出免疫治疗在晚期肺癌中具有不可替代的重要地位。特别是PD-L1高表达的患者,免疫治疗为他们的长期生存带来了希望。

我们国内目前也有自己的三个免疫治疗药物上市,在肺癌中虽然都是一期二期研究,但这些研究数据非常令人惊喜。像周彩存教授主持的卡瑞利珠单抗联合化疗对比单纯化疗,研究数据并不亚于国外药物的数据。韩宝惠教授主持的一线去化疗研究,安罗替尼联合信迪利单抗的一期研究数据都非常惊人。另外还有在EGFR突变阳性TKI耐药的患者中,特瑞普利单抗联合化疗疗效良好。所以无论是进口免疫药还是国产免疫药,在肺癌治疗领域都有非常重要的进步。而从临床研究看,免疫治疗应该是越早应用效果越好。另外在双免疫治疗方面,今年报道的CheckMate-227研究也达到了共同首要研究终点。虽然今后肺癌能不能做到去除化疗可能还需要更多的研究来证实,但是总的来说免疫治疗在晚期肺癌中具有非常重要的作用。

克服免疫治疗耐药方面的进展

张全安教授:和化疗与靶向治疗一样,免疫治疗也不可避免地会发生耐药。我们首要要知道耐药机制是什么。已经了解的耐药的机制大体上分为两方面,包括肿瘤本身的原因,例如抗原的丢失、MHC的下调、γ干扰素信号通路的增强、肿瘤的异质性等等。肿瘤微环境也是免疫耐药的重要原因,比如负性因子的影响、T细胞的耗竭、还有免疫微环境的异质性等等也可以导致免疫治疗的耐药,耐药机制非常复杂。目前克服免疫耐药的所有研究都还是停留在一期或二期阶段。已有报道的包括利用柯萨奇溶瘤病毒、吲哚胺2,3-双加氧酶IDO抑制剂、间质转化抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制酶联合PD-1抑制剂来克服耐药。这些药物在前期研究中显现出一些作用,但是因为耐药机制太过复杂,克服耐药可能还有很多的路要走,不能肯定某种药物就一定能取得好的疗效,还需要大型的三期研究来佐证前期的研究结果。


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