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华东教授谈免疫治疗耐药机制与治疗策略：曙光初现，任重道远

2019年11月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年11月8～10日，江苏省第十一次肿瘤化疗与生物治疗学术会议在南京顺利落幕。免疫检查点抑制剂应用于多种肿瘤的疗效已经逐步得到临床验证，接下来一个不可回避的问题即是免疫治疗耐药机制阐明以及处理，这在很大程度上决定了患者的生存能否进一步延长。会议期间，【肿瘤资讯】特邀江南大学附属医院的华东教授就免疫治疗耐药的机制以及耐药后的诊疗策略做了详实的分享。

华东

博士、主任医师/教授、博导、院长

江苏省“333”工程二层次培养对象、江苏省有突出贡献的中青年专家
江苏省医学重点人才、江苏省六大人才高峰资助对象
国家卫计委先进个人
中国医师协会肿瘤医师委员会委员、中国老年学会胃肠肿瘤委员会常委
江苏省医学会肿瘤化疗和生物治疗委员会副主任委员
江苏省免疫学会肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发和转移专业委员会副主任委员
无锡市肿瘤化疗和生物治疗专业委员会主任委员
无锡市抗癌协会理事长
《中华实验外科学杂志》《慢性疾病与转化医学（英文）》《癌症进展》《临床肿瘤学杂志》《世界华人消化杂志》编委

免疫治疗耐药机制探索

华东教授：约在五年前,《细胞》（CELL）、《自然》（Nature）等国际著名杂志中已有关于免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤的治疗将是一个突破性的进步，至今这股热潮已席卷整个临床肿瘤界，已经成为多个瘤种治疗的重要手段。与其他抗肿瘤药物相似，免疫治疗药物也会产生耐药，虽然目前其耐药机制仍不清晰，但已引发临床肿瘤学者、基础研究者，特别是免疫学家的高度关注。免疫治疗的耐药机理较为复杂，基于耐药原理可将其分为三种：第一种是原发性耐药，即肿瘤细胞本身就对免疫抑制剂耐药。第二种称为适应性免疫耐药，即给予机体免疫检查点抑制剂治疗后，机体的免疫系统会反过来对药物产生适应和规避，保护肿瘤细胞不被药物所攻击，在临床中，该状态下并未观察到肿瘤细胞的退缩。第三种为获得性耐药，是在化疗治疗过程中较为常见的一种耐药机制，通常开始时，肿瘤细胞会对免疫检查点抑制剂产生很好的反应，肿瘤细胞死亡，肿瘤退缩，但是很快这些细胞发生了某些变化，适应了免疫检查点抑制剂的治疗，耐药细胞重新增殖，从而使得整个肿瘤又对免疫检查点抑制剂产生抵抗。当然，这三种耐药机制还包括更细分的机制,《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology）杂志2017年发表了一篇文章，提出肿瘤免疫耐药的9种机制，都与肿瘤免疫循环的7个步骤有着密切的关系。第一，肿瘤的抗原相对较弱，突变细胞数量较少，肿瘤新抗原数量较少的状态下不足以激发机体的免疫反应。第二，肿瘤抗原产生后，需要被呈递给抗原提呈细胞（APC），该过程中，若APC数量不够，提呈不足，也会使T细胞不能活化或者活化数量不够。第三，T细胞在识别相关的抗原过程中，需要主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子的协助，若MHCⅠ类分子无法有效识别相关抗原，无疑也不能使得T细胞产生活化。第四，在T细胞活化过程中，正性和负性共性分子具有重要作用，若负性共性分子的作用太大，即所谓的刹车效应，亦不利于T细胞的活化。第五，T细胞活化后需迁移到肿瘤细胞区域，即肿瘤微环境，此过程中若缺少细胞因子、趋化因子的帮助，T细胞则无法到达肿瘤区域，无法发挥作用。第六，在肿瘤微环境中包含多种抑制性免疫检查点，如PD-L1、吲哚胺2,3-二加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）、淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）等。此外，有研究发现肠道微生物菌群、肿瘤微环境中血管异常同样也会影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。

目前对于免疫治疗的耐药机理仍在探索中，但相信随着免疫治疗药物的不断研发，以及临床使用经验的不断丰富，特别是基础研究对于T细胞功能探索的不断展开，对于免疫治疗耐药的机理将会得到更加清晰的了解，助力临床医生更好的使用免疫治疗药物，造福广大肿瘤患者。

消化道肿瘤免疫治疗曙光初现，未来可期

华东教授：华东教授：消化道肿瘤是我国家常见的恶性肿瘤之一，严重影响我国人群健康。遗憾的是，虽然免疫治疗在其他瘤种中得到了较为广泛的研究和临床应用，尤其在肝细胞癌的治疗中看到了一些希望，但在消化道肿瘤的其它瘤种尤其是胃癌、肠癌中的疗效仍不尽人意，一方面可能与肿瘤突变负荷较低和新抗原负荷低有一定关系，但是主要还是对胃肠道肿瘤如何进一步激发T细胞的功能了解不多。对于微卫星高度不稳定（MSI-H）的胃、肠癌，EBV阳性的胃癌免疫检查点抑制剂具有较好的疗效，但正如前面所述，虽然疗效较好，仍会产生耐药。MSI-H患者在肠癌中仅占5%，对于这类人群免疫治疗耐药后，首先可按照指南要求，进入其他靶点相关药物的临床实验或者其它化疗药物中；第二，在后线治疗失败后，也可建议进行基因重新测序，检测有无其他治疗靶点；第三，与现有的其他靶点治疗药物结合，例如与抗血管生成药物、EGFRi、her-2i、 CDK4/6抑制剂等的联合。总体而言，免疫检查点抑制剂在胃肠道肿瘤中的应用仍需有更多的经验积累，更多的新药研发和更多的机制探索。相信假以时日，随着对于肿瘤发生机理认识不断的加深，免疫检查点抑制剂定将在消化道肿瘤中展开新的临床使用高潮。