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【2019ASH对话大咖】傅琤琤教授：CAR-T治疗MM仍有潜力可挖

2019年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年12月7日，第61届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多盛大开幕。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议，汇集了全球血液病临床和研究科学家，共同探讨血液病领域的新技术、新进展。会议期间，苏州大学附属第一医院的傅琤琤教授现场口头报告了CD19 CAR-T和BCMA CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）序贯治疗多发性骨髓瘤（MM）的长期随访结果。【肿瘤资讯】特邀傅琤琤教授在大会发言后对该研究作了进一步解读，并展望了CAR-T治疗的未来研究发展方向。

傅琤琤

主任医师

苏州大学附属第一医院血液科主任医师
苏州大学副教授硕士生导师
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤分会青年委员
江苏省医学会血液分会骨髓瘤组副组长
江苏省抗癌协会血液肿瘤分会骨髓瘤组副组长
多发性骨髓瘤亚专科负责人
获得国家自然基金青年基金和江苏省卫生厅135 科教兴卫医学重点人才
发表文章 60 多篇，参编专著 4 部，先后获得省、市科技进步奖，新技术引进奖和其他奖励

大会发言内容详情

研究背景

现阶段，中国RRMM患者选用新型药物的种类有限，预后差，生存期短。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CARTs）已被批准为恶性B细胞血液肿瘤的一种挽救治疗策略。最近发表的临床研究数据显示靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T对RRMM患者治疗有效。CD19表达在终末分化为浆细胞的B细胞表面，与MM的耐药有关，因此，CD19也是潜在的治疗靶标。设计本研究用以评估CD19和BCMA特异性CAR-T序贯输注治疗RRMM患者的安全性和有效性（NCT 03196414）。初步结果已在第59届ASH会议上发布，结果提示该策略具有显著的抗骨髓瘤作用和良好的耐受性。在这里，我们将报告入组本研究的接受序贯输注自体CD19和BCMA CAR-T细胞治疗29例RRMM患者的最新数据。

研究方法

采集患者自身外周血T细胞，由上海优卡迪生物医药技术公司（中国）制备CAR-T细胞。在该试验中，RRMM 患者首先接受氟达拉滨和环磷酰胺（FC）方案进行清淋处理，之后分别输注CD19 CAR-T细胞（1×107 /kg，第0天）和BCMA CAR-T细胞（总剂量范围：2~8.2×107 /kg，分两天输注，第1天40％，第2天60％）。在CAR-T细胞输注1个月后，造血恢复的部分患者进行了免疫调节剂（IMiD）的维持治疗，包括口服沙利度胺50mg/d或来那度胺10mg/d。中位随访时间为17（3~28）个月。该试验设计流程参见Blood，2017：130（Suppl.）：Abstract 506。

研究结果

截止到2019年1月，该临床试验共招募了29例患者。其中，男性25例（86％）。中位年龄57岁（42-69岁）。所有患者对蛋白酶体抑制剂（PIs）或免疫调节药物（IMiDs）或两者存在耐药性(占42%)。这些患者在入组前平均接受了3（2~8）线治疗。CAR-T治疗最常见的不良事件是急性细胞因子释放综合征（CRS），所有29例（100％）患者均有发生。其中19例（65％）患者出现了1-2级CRS， 8例（28%）患者出现了3级CRS，2例（7%）患者出现了4级CRS。高级别CRS与IL-6、IFNγ、IL-10和CRP水平升高有关，尤其是IL-6升高至基线的数千倍。CARTs输注两周内的其他毒性包括疲乏（n=29;100％）、血细胞减少症（n=29;100％）、贫血（n=29;100％）、肌酐升高（n=14;46％）、胃肠道反应（n=10;34％），转氨酶升高（n=9;31％）。值得注意的是，其中1例患者（CRS 4级）发展为4级CRES，表现出全身性癫痫发作。但是，在使用皮质类固醇和抗癫痫治疗后，CRES迅速得到缓解。2例（7%）的患者发生了HLH/MAS。慢性副作用包括慢性腹泻，血细胞减少症，轻度感染，≤2级胆红素和/或转氨酶升高，低球蛋白球蛋白血症等。该组患者未发生与治疗相关的死亡。

在进行CAR-T细胞输注的29例患者中，26例患者完成了试验设定时间点的监测随访，3例患者失访。总体治疗反应率为86%，MR以上疗效者占93％。其中54%患者达到CR或sCR，2例（7%）患者达到VGPR，25%患者达到PR。在随访期间，有5例患者死于骨髓瘤进展或其他治疗相关并发症。在这些RRMM患者中，中位PFS为15个月，中位OS尚未达到。

结论

CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞的联合序贯给药，可制造于既往经过大量治疗的MM患者，并且可以使RRMM患者获得持续缓解，毒性可耐受。CARTs输注后在体内的早期扩增和持续存在可能预示了临床结果。如何延长CARTs的体内存活时间是今后值得研究的课题之一。

专家访谈

MM的治疗需求仍有待改善

傅琤琤教授：近二十年，MM的治疗药物有了很大进展，但目前为止仍没有任何一种治疗或一种药物可以治愈这种疾病，因此临床对更有效的新药拥有着极大的需求。在新药、新治疗方式的研发过程中，中国具有一些特殊之处，主要表现为国内治疗MM的药物较国外少了近一半，中国缺乏一种二代蛋白酶体抑制剂、三代免疫调节剂、单抗类药物以及小分子靶向药物等。虽然国家食品药品监督管理总局也在不断加快新药审批速度，但中国患者的整体药物可及性和生存情况与国外相比仍存差距。在这种情况下，中国研发CAR-T治疗的意义更加重大，而且中国的CAR-T产品与欧美相比，无论是研发时间还是产品疗效，均处于同步状态，甚至更具中国独特的优势。

CD19 CAR-T和BCMA CAR-T序贯治疗MM

傅琤琤教授：这次ASH会议上报道的是CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞序贯治疗MM随访2年的更新数据，2年前在ASH上也报道过这项研究。本次报道的结果反应了该研究的一些真实情况，观察到了长期随访后的疗效。有研究证实，CD19 CAR-T作为复发患者的治疗可以延长生存，这项研究是将CD19 CAR-T和BCMA CAR-T细胞联合用于治疗复发／难治MM患者。

研究中的患者具有较独特的疾病特征。首先，中国患者的1q扩增比例高，与国外数据存在不同；其次，该研究中近一半的患者接受了自体造血干细胞移植治疗；第三，该研究纳入了较多极高危患者，如双耐药、临床进行性进展、伴髓外肿瘤、继发浆白以及中枢神经系统肿瘤，这些高危患者如果仅仅获得部分缓解（PR）疗效，则生存期极短，但如能获得非常好的部分缓解以上（≥VGPR）的疗效，则生存期可超过1年，微小残留病变（MRD）阴性患者如能达到10^-4，中位无进展生存（PFS）为16个月，但如能达到10^-6，则可保持长期生存。因此，我个人认为CAR-T治疗同其他新药治疗一样要有更好的疗效、带来更深的MRD转阴，才能使患者获得长生存。此外，该研究还比较了双靶点CAR-T治疗的副作用、中枢神经系统毒性以及血液学毒性等，结果显示其与单靶点CAR-T治疗相比无显著差异。

CAR-T治疗未来研究发展方向

傅琤琤教授：在中国，有更多的患者愿意接受CAR-T治疗，也有更多的医疗中心或公司从事或有意愿开发CAR-T治疗。今年ASH会议上涌现了很多CAR-T研发技术层面和临方面的研究进展。中国的CAR-T产品非常引人注目，与国外产品相比具有竞争力，但同时在治疗MM方面仍存在很多问题。其中，最重要的是，最新数据显示PFS并无平台期的出现，这意味着CAR-R治疗对于复发／难治MM患者并未达到真正治愈，因此CAR-T治疗仍需改进。

未来我们中心的CAR-T治疗研究工作主要包括以下几个方面：首先，将CAR-T治疗与移植序贯用于高危患者治疗的巩固阶段，这个结果非常重要，它可能将CAR-T治疗的位置前移；其次，进行新一代全人源化CAR-T新药的研究，目前I期即将结束，II期研究将很快开展；第三，与其他公司合作开发包括BCMA靶点或其他靶点的新CAR-T产品，或开发通用产品。

总之，目前包括CAR-T治疗在内的细胞免疫治疗仍处于初级阶段，将来定会有更好的产品和更好的疗效。免疫治疗未来的发展方向多元化，而细胞免疫产品会有两种发展趋势，一是通用化产品，二是针对个人的特异性CAR-T产品。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129740.html

责任编辑：Amiee

2019年12月18日

邢莉民

天津医科大学总医院 | 血液肿瘤科

学习

2019年12月18日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

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2019年12月17日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

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