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【大咖面对面】Hope Rugo教授&王晓稼教授：精准选择人群，让乳腺癌免疫治疗更高效、更安全

2019年11月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Hope Rugo教授就职于美国加州大学旧金山分校肿瘤中心，她是著名的乳腺癌专家，参与多项重量级的乳腺癌临床研究，为推动乳腺癌治疗发展做出了卓越贡献。近日，Rugo教授接受中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授的邀请，访问浙江省肿瘤医院并现场畅谈了自己对乳腺癌免疫治疗的认识，王晓稼教授充分认同Hope Rugo教授的看法，二位专家一致认为乳腺癌免疫治疗有极大提升空间，需要更多努力与探索。

Hope Rugo

M.D.

医学教授
Professor of Medicine
乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心
University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
San Fransisco, CA

王晓稼

教授、主任医师、博士生导师、博士

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）院长助理、乳腺肿瘤内科主任
国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任
CSCO乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省省免疫学会副理事长
浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长等

王晓稼教授：您如何看待晚期乳腺癌的免疫治疗？

Rugo教授：我个人认为，目前处于乳腺癌免疫治疗新时代，出现了一些让人震惊的研究结果，因为既往研究显示，免疫治疗在乳腺癌治疗中的应用价值十分有限。随着对乳腺癌亚型和宿主免疫系统影响理解的深入，现在我们有理由相信，免疫治疗对部分乳腺癌亚型具有治疗价值。IMpassion130研究显示，对于SP142检测免疫细胞PD-L1表达阳性的三阴性乳腺癌患者，免疫治疗可使患者总生存提高7个月，这对于众所周知的预后极差的晚期三阴性乳腺癌的意义相当巨大，因为免疫治疗确实改变了这部分患者的治疗结果。目前正在对IMpassion130研究中的患者人群特征进行分析，希望能够得出哪些患者最可能受益于免疫治疗，因为一定会有部分患者生存时间更长，甚至是多年后仍然生存。这些分析结果将帮助我们选择最恰当的患者进行治疗并进一步改善治疗结果。

王晓稼教授：您如何看待免疫治疗在乳腺癌患者中的安全性？

Rugo教授：现在三阴性乳腺癌的免疫治疗是使用atezolizumab联合白蛋白紫杉醇，虽然单药免疫治疗也有疗效，但较联合治疗明显减低，免疫单药治疗的研究结果与其他肿瘤中的结果极为类似，有效率很低，但确可导致一系列免疫毒性，可累及所有器官，最常见且结局较好的改变是甲状腺功能减退和皮疹，较为严重且较多发生的并发症包括结肠炎、肝炎、肾上腺功能不全、肺炎。但我个人认为，化疗毒性较免疫治疗的毒性可能更突出，KEYNOTE-119研究中比较了帕博利珠单抗与化疗的安全性和毒性，总体而言，化疗的急性毒性明显高于单药免疫检查点抑制剂，而免疫毒性正如IMpassion130研究所示，非常轻微，采用局部激素即可很好控制皮疹，全身激素即可良好控制其他部位毒性。目前我们正在探索如何更早发现这些治疗毒性，在其他类型肿瘤中有很多这方面的研究，努力发现可用于预测毒性的标志物。总体来说，免疫治疗毒性适中，很好控制。

有一点非常重要，在免疫治疗研究与临床实践中，我们必需熟知所有与免疫治疗相关的不寻常的毒性反应。最近我们正在进行研究中的一例患者出现了溶血性贫血，研究者不认为这是由于免疫治疗引起，但实际上溶血性贫血是免疫治疗已知的毒性之一。所以如果研究者对免疫治疗毒性非常熟悉，就会更好的处理这些不寻常的毒副反应。我一直认为，当患者出现不寻常或持续的毒副作用时，我们需要想到这可能是免疫治疗毒性所致。

王晓稼教授：您如何解读乳腺癌中PD-L1检测结果的一致性的探索？

Rugo教授：PD-L1检测是很有意思的一个研究领域，我们一直在这方面进行着探索和研究。虽然免疫检查点抑制剂对三阴性乳腺癌显示出了疗效并获批用于临床治疗，这是让人激动的时刻，但我们也应该清醒的认识到，目前通过免疫治疗获益的只是小部分患者，IMpassion 130研究中采用SP142检测肿瘤免疫细胞PD-L1表达，只有41%PD-L1表达阳性患者可以获益。所以问题是，如果采用其他检测方法是否意味着会有更多患者从免疫治疗中获益。但现有数据显示，SP142检测PD-L1阳性是atezolizumab治疗获益的最佳预测指标。有一些早期乳腺癌的数据显示，无论PD-L1表达如何，患者均可获益于免疫检查点抑制剂治疗。这种不同可能源于早期乳腺癌患者的免疫系统较晚期患者更完整，而对于晚期患者只有当PD-L1阳性时才可能对免疫检查点抑制剂治疗有治疗反应。目前SP142检测PD-L1表达是最敏感的预测疗效指标，如果采用其他检测，如22C3，可能会造成过度治疗，因为阳性患者中既包括了治疗可能获益人群，还包括了1/3免疫治疗不获益的人群。

我们现在已经了解到，这些不同的检测方法检测的是肿瘤中的不同细胞，更好的理解这些差别造成结果的不同还需要一段时间。现在我们可能要回过头来看一下，如22C3检测主要是用于帕博利珠单抗，CPS评分 ≥ 20的阳性肿瘤是否SP142检测同样为阳性，这样的研究结果相信很快就会有报道，我们也会在圣安东尼奥国际乳腺癌大会上报告一些更新的检测数据结果。我认为这些都会帮助理解在不同条件和不同的免疫检查点抑制剂情况下，哪些是最恰当的检测。

目前美国批准了atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗三阴性乳腺癌，适用于SP142检测肿瘤PD-L1表达阳性的患者。我们在临床实践中还看到，乳腺原发灶肿瘤PD-L1阳性较转移灶更常见，但无论原发灶还是转移灶，只要检测阳性就预测患者可能获益于免疫治疗。同时临床实践中还发现，某些肿瘤部位，如肝转移灶，PD-L1阳性的比率很低，这些部位的肿瘤较少对免疫治疗有治疗反应。

王晓稼教授：您认为如何进一步提高免疫治疗疗效？

Rugo教授：这是一个备受关注的研究领域，因为单药免疫检查点抑制剂的有效性不足以驱动肿瘤治疗的更大发展。正如IMpassion130研究中，41% PD-L1阳性的患者接受免疫联合化疗治疗后，虽然有获益，但中位生存也仅仅是25个月，所以目前很明确需要持续改善免疫治疗疗效。目前有许多方法正在研究中，包括采用各种小剂量化疗进行诱导治疗，联合不同的靶向药物，包括免疫兴奋剂、AKT抑制剂ipatasertib，此外还有研究采用MEK抑制剂与免疫治疗联合，可增加宿主对肿瘤的免疫反应，PARP抑制联合免疫检查点抑制剂治疗更是引人关注，因为这类药物本身就可以通过STING途径活化I型干扰素，从而增加宿主免疫功能，还有研究者正在探索疫苗联合治疗和放疗联合治疗。放疗联合治疗是通过放疗增加肿瘤浸润淋巴细胞这种远端效应来增加免疫治疗反应，是否真的存在这种治疗效应仍有待观察，目前只有部分病例报告，需要更多研究工作来证实。

王晓稼教授：Rugo教授以自己丰富的临床经验和扎实的理论基础，对乳腺癌免疫治疗有待发展和提高的方方面面娓娓道来。Rugo教授作为乳腺肿瘤界最知名的教授之一，对乳腺癌免疫治疗的看法非常有见地。虽然早期乳腺癌免疫治疗研究是阴性结果，但IMpassion130研究开启了乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌免疫治疗的大门，对今后乳腺癌免疫治疗发展有很大的借鉴作用，尤其是各种抗肿瘤治疗与免疫治疗的联合治疗有望明显改善免疫治疗疗效，通过不同检测来预测不同条件下免疫治疗的选择。同时也提醒临床实践中要特别关注患者管理，尤其是毒副反应的管理，做好治疗毒性反应的预测、患者教育、必要的干预措施等工作，这些都将对免疫治疗疗效和患者安全性有很大帮助。