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TROPHY-U-01的初步结果：Sacituzumab Govitecan在铂类或免疫治疗失败后的转移性尿路上皮癌患者中的Ⅱ期开放标签研究

2019年10月21日

作者：杜晓薇

点评：郑振东

来源：肿瘤资讯

2019年在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，美国纽约威尔康奈尔医院泌尿外科S.T. Tagawa等人公布了关于TROPHY-U-01临床研究的试验数据，分析结果显示Sacituzumab Govitecan在铂类或免疫治疗失败后的转移性尿路上皮癌患者中具有良好的抗肿瘤活性及药物安全性。

杜晓薇

肿瘤学硕士

锦州医科大学肿瘤学专业硕士研究生。导师：北部战区总医院郑振东主任；获校级三等奖学金一项；中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会学生会员，中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会学生会员。

背景

既往接受顺铂（platinum, PLT）化疗和二线免疫检测点抑制剂(checkpoint inhibitors, CPI)治疗后进展的转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial cancer , mUC）患者，可再选择的治疗手段十分有限。Sacituzumab govitecan(SG)是将抗TROP-2抗体与名为SN-38的细胞毒素偶联在一起的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）。在前期的Ⅰ/Ⅱ期研究中，SG在45个经过多重治疗无效的mUC 患者中显示出良好的药物治疗活性及可控的毒性，总体客观缓解率（ORR）达31%。

方法

TROPHY-U-01（NCT03547973）是一项全球、开放性Ⅱ期临床试验，旨在评估SG（10 mg/kg，D1和D8给药, 21天/周期）在转移性尿路上皮癌中的抗肿瘤活性。纳入标准：肿瘤病灶可测量；ECOG评分为0或1；肌酐清除率≥30mL/min。基于研究者根据RECIST v1.1评估得出的本次中期分析报道了来自队列1的数据（PLT和CPI治疗后疾病进展的患者）。队列1（N=35）采用了Simon两阶段设计方法，停止试验的标准为ORR 11％。

结果

基线反应评估≥1次的35例患者（80％男性；中位年龄64岁[范围43～90岁]），先前接受过中位3个周期的治疗（范围2～7个），77%超过1项Bellmunt危险因素。中位随访时间为4.1个月，ORR为29％（10/35），其中2例确诊为CR，5例确诊为PR，3例有待确诊为PR（正在等待影像学证实）。74％（26/35）的患者可见肿瘤病灶减小。肝损伤患者的ORR为25％[2/8]。总体安全性与先前报告一致。与治疗相关的≥3级主要不良事件为中性粒细胞减少症（23％），贫血（17％），发热性中性粒细胞减少症（11％），腹泻（11％）。无间质性肺疾病、眼毒性或> 2级的神经病变事件发生。无治疗相关死亡事件发生。

结论

来自TROPHY-U-01的队列1中期试验结果超过了预先设定的停止试验标准，试验继续进行。对先前接受PLT和CPI治疗失败的患者，SG的Ⅰ/Ⅱ期研究结果证实其良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。29%的ORR与单药化疗（ORR 9%～14%）相比结果较好，尽管最近取得了一些进展，但仍有较高的医疗需求问题亟需解决。

专家点评

郑振东

肿瘤科主任，医学博士，研究生导师

中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科主任，军队优秀专业技术人才津贴获得者。东北大学、中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学研究生导师，从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作20年，擅长呼吸系统、消化系统、乳腺及泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗，常年致力于实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，现兼任：中国生命关怀协会常务理事、中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专委会副主委、辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主委、辽宁省营养学会肿瘤营养治疗分会主委、辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会候任主委、辽宁省中医药学会淋巴水肿综合治疗专委会名誉主委、中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委、中国医促会肿瘤内科分会常委、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委、吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委、世界华人医师协会智慧诊疗分会常委等。荣立个人三等功2次，主持各级科研立项9项，共计200余万元；获得省部级以上科研奖励5项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分。

尿路上皮癌是一种常见的恶性肿瘤疾病，主要发病部位有肾盂、膀胱、输尿管、尿道等，其中膀胱尿路上皮癌占绝大多数。2018年全球尿路上皮癌新发病例54.9万例，死亡20万例；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。晚期尿路上皮癌患者预后极差，一线含顺铂化疗的有效率仅50%，中位生存时间约14～15个月。免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）、FGFR抑制剂等免疫及靶向治疗应用于晚期尿路上皮癌的治疗，总体疗效较以往有一定提高，但包括CPI在内的所有单药治疗后客观缓解率（ORR）低于20%，中位总生存仅约8个月。因此临床上仍迫切需要有新的治疗药物和新的治疗策略来改变这一局面。本次ESMO大会报道了ADC在mUC中应用的临床试验结果（TROPHY-U-01、EV-103），给我们带来了新的曙光。

SG是一种针对Trop-2的单克隆抗体抑制剂，而Trop-2在超过80%的侵袭性尿路上皮癌中呈过表达。SG作为首个使用低毒性细胞毒药物的ADC，是靶向药和化疗药的“结合体”，由三部分组成：靶向药部分Trop-2抗体、细胞毒药物部分SN-38以及连接抗体与细胞毒药物的连接子部分。目前，SG在乳腺癌、肺癌等均有研究，在针对mUC的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中（N=45）ORR达39%，中位响应时间12.6个月，中位无进展生存期为7.3个月，效果同样十分显著。本次ESMO大会报道了国际多中心开放标签单臂Ⅱ期TROPHY-U-01临床研究队列1的研究结果，发现SG治疗既往接受化疗或免疫治疗进展的mUC患者，ORR为29%，其中CR为6%，良好的抗肿瘤活性及安全性为后续进一步研究打好基础。我们期待SG在后续试验中取得更优秀的成绩。

参考文献

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[2]Faltas B , Goldenberg D M , Ocean A J , et al. Sacituzumab Govitecan, a Novel Antibody–Drug Conjugate, in Patients With Metastatic Platinum-Resistant Urothelial Carcinoma[J]. Clinical Genitourinary Cancer, 2015:S155876731500258X.

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[4]Gray J E , Heist R S , Starodub A N , et al. Therapy of Small-cell Lung Cancer (SCLC) With a Topoisomerase-I-inhibiting Antibody-Drug Conjugate (ADC) Targeting Trop-2, Sacituzumab Govitecan[J]. Clinical Cancer Research, 2017:clincanres.0933.2017.