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基于新型树突细胞的免疫疗法治疗晚期癌症

2019年10月22日

编译：关欣

点评：郑振东

来源：肿瘤资讯

2019ESMO大会上，来自诺丁汉大学医学院的A.P. Kaur等人公布了一项基于新型树突细胞（DC）免疫疗法治疗晚期癌症的基础研究。结果显示在晚期癌症患者中，nDC的数量和表型受到抑制。抑制p38 MAPK可以恢复患者cDC2亚群的功能。这为DC疫苗的开发和改善晚期癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICI）反应的敏感性铺平了道路。具体研究内容如下：

关欣

硕士研究生

锦州医科大学肿瘤专业硕士研究生；参与国家自然科学基金和辽宁省自然基金2项，参编专著1部。主要研究方向为消化道肿瘤营养与代谢调节治疗。导师：北部战区总医院肿瘤科郑振东主任。

背景

免疫检查点抑制剂（ICI）诸如伊匹单抗和纳武单抗的应用使晚期癌症患生存期延长成为真正可能。尽管该疗法取得了成功，但只有一部分接受ICI的患者显示出有意义的临床获益。利用患者自身的免疫细胞开发更个性化的治疗策略可能是治疗ICI无反应患者的有前途的方法。自然循环树突状细胞（nDC）如CD1c + DC（cDC2）和浆细胞样树突状细胞（pDC），对于ICI治疗后有效激活免疫反应至关重要。因此，了解患者体内这些细胞的状况并设计新的策略以改善其功能可能有助于改善晚期癌症患者对ICI的反应。

方法

为了阐明这一点，该研究使用流式细胞仪测量了29位晚期癌症患者与21位年龄和性别相匹配的健康对照组患者血液中nDC的数量和表型。通过功能性检测法测定，进一步确定了使用cDC2细胞中小分子抑制剂抑制p38 MAPK途径可增加其免疫刺激能力。

结果

与健康对照组相比，癌症患者的pDC数量显着减少（1221 vs 2843 pDC / mL）（p值<0.01）。尽管癌症患者中cDC2的数量略有减少（cDC2 / mL的4476比5053），但是有相当一部分患者具有足够的DC储备，可以进行基于DC的免疫治疗。患者的cDC2被免疫抑制，免疫刺激性细胞因子（IL-12）分泌少，并且归巢至淋巴结功能受损。该研究还发现，p38 MAPK信号通路正在控制cDC2细胞中的免疫抑制。抑制该途径可恢复所有患者的IL-12分泌（n = 5），增加DC向淋巴结趋化因子的归巢，并阻止他们分泌免疫抑制性细胞因子IL-10。

结论

在晚期癌症患者中，nDC的数量和表型受到抑制。抑制p38 MAPK可以恢复患者cDC2亚群的功能。这些p38被抑制的cDC2与pDC的共培养进一步显示出有希望的结果，对开发DC疫苗很重要。该研究为24位晚期癌症患者移植p38-MAPK抑制的cDC2的I期临床试验铺平了道路。

专家点评

郑振东

肿瘤科主任，医学博士，研究生导师

中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科主任，军队优秀专业技术人才津贴获得者。东北大学、中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学研究生导师，从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作20年，擅长呼吸系统、消化系统、乳腺及泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗，常年致力于实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，现兼任：中国生命关怀协会常务理事、中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专委会副主委、辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主委、辽宁省营养学会肿瘤营养治疗分会主委、辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会候任主委、辽宁省中医药学会淋巴水肿综合治疗专委会名誉主委、中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委、中国医促会肿瘤内科分会常委、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委、吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委、世界华人医师协会智慧诊疗分会常委等。荣立个人三等功2次，主持各级科研立项9项，共计200余万元；获得省部级以上科研奖励5项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分。

肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（ICI）、过继性细胞免疫治疗（ACT）、肿瘤特异性疫苗、小分子免疫药物等。自2010年开始，FDA批准了一系列肿瘤免疫疗法药物，开启了肿瘤免疫疗法的新时代。其中批准最多的为单克隆抗体类免疫检查点抑制剂，如CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗，但临床结果显示，ICB疗法的实际获益人群占患者比例极小^[1]，较多学者将目光聚集在研究ICB与化疗或靶向药联用治疗肿瘤方面，而少有研究探索ICI与体细胞疗法联合应用在治疗晚期癌症方面的疗效及可行性。肿瘤生物疗法主要包括：细胞因子疗法、体细胞疗法（包括造血干细胞、树突状细胞、CIK细胞、TIL细胞）、抗癌抗体和生物导向治疗和基因治疗等^[2]。该研究中所涉及的DC细胞免疫疗法是又是生物治疗中最重要的组成部分。DC细胞又称树突状细胞，是人体内抗原呈递能力最强的细胞，是一种具有高效杀伤活性的异质性细胞群^[3]，其在外周血淋巴细胞中的比例为1%-5%，临床证实，DC经过大量扩增后，具有杀伤肿瘤和清除病毒的活性，且DC在机体细胞免疫和体液免疫中起重要调控作用，是目前较理想的肿瘤生物治疗方法^[4]。

癌症晚期患者免疫功能缺陷，大部分患者对ICI反应不敏感或无反应，免疫功能的激活似乎对ICI的治疗疗效起着至关重要的作用^[5]。该研究结果显示癌症患者外周血的pDC数量显著减少。但尽管癌症患者中cDC2的数量略有减少，但是有相当一部分患者仍然具有足够的DC储备，可以进行基于DC的免疫治疗。研究发现患者的cDC2被免疫抑制，免疫刺激性细胞因子（IL-12）分泌少，并且归巢至淋巴结功能受损，同时研究人员发现p38 MAPK信号通路正在控制cDC2细胞中的免疫抑制，抑制该途径可恢复所有患者的IL-12分泌，增加DC向淋巴结归巢的能力，并阻止他们分泌免疫抑制性细胞因子IL-10。这一研究结果表明，在晚期癌症患者中，nDC的数量和表型受到抑制，抑制p38 MAPK可以恢复患者cDC2亚群的功能。这些p38被抑制的cDC2与pDC的共培养，回输人体后能够激活免疫反应，这将有可能有助于改善晚期癌症患者对ICI的反应，增强疗效。希望该研究团队可以进一步探索，阐明ICI与DC疗法联合应用后对晚期肿瘤患者的疗效及不良反应，为肿瘤个体化治疗增添新的希望。

参考文献

[1]Akatsuka Y. [Progress in immune checkpoint inhibitor therapies]. Rinsho Ketsueki. 2019. 60(9): 1341-1350.

[2]Christofi T, Baritaki S, Falzone L, Libra M, Zaravinos A. Current Perspectives in Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2019. 11(10).

[3]Collin M, Ginhoux F. Human dendritic cells. Semin Cell Dev Biol. 2019. 86: 1-2.

[4]Bryant CE, Sutherland S, Kong B, Papadimitrious MS, Fromm PD, Hart D. Dendritic cells as cancer therapeutics. Semin Cell Dev Biol. 2019. 86: 77-88.

[5] Kon E, Benhar I. Immune checkpoint inhibitor combinations: Current efforts and important aspects for success. Drug Resist Updat. 2019. 45: 13-29.

2019年11月09日

王运龙

鱼台县人民医院 | 肿瘤科

学习

2019年10月24日

邹兰林

景德镇市第二人民医院 | 肿瘤科

癌症晚期患者免疫功能缺陷致对lCl反应低下，通过恢复DC免疫功能从而达成lCl恢复应答至关重要。

2019年10月23日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

学习了