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【中西对话】Charles E. Geyer教授Meet殷咏梅教授——HER2阳性早期乳腺癌的系统性治疗

2019年10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年1月国家癌症中心发布的《2019中国最新癌症报告》显示，乳腺癌是位居女性发病首位的恶性肿瘤，而其中HER2阳性乳腺癌占总数的20%~30%。2019年9月18日，来自弗吉尼亚联邦大学医学院的Charles E. Geyer教授莅临江苏省人民医院，参与江苏省人民医院学术交流研讨会，带来“HER2阳性早期乳腺癌的系统性治疗”的主题演讲，会后与殷咏梅教授就HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗选择的问题展开讨论。

Charles Edward Geyer

M.D.，Professor

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）新辅助治疗负责人
NSABP B-59临床研究全球负责人
NSABP 乳腺病分会荣誉副主席
NSABP 荣誉医务处主任
美国国家癌症研究所（NCI）乳腺癌指导委员会共同主席
美国Virginia大学Massey癌症中心肿瘤科教授

殷咏梅

教授、主任医师、博导

南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委

HER2阳性早期乳腺癌的系统性治疗

讲者：Charles E. Geyer教授

新辅助治疗

NASBP B-18研究最早探索了术前化疗对比术后辅助化疗，能否延长患者的DFS和OS；同时探索术前化疗的疗效是否与DFS、RFS和OS率相关。结果显示，新辅助化疗和辅助化疗的疗效相当，但新辅助化疗后不同疗效患者的DFS存在显著差异，取得pCR的患者，DFS显著更长。CTNeoBC研究根据患者的肿瘤分型评估新辅助治疗的pCR率，从CTNeoBC中不同分子分型数据来看，曲妥珠单抗的应用提高了HER2阳性乳腺癌pCR率；此外，HER2阳性乳腺癌pCR与EFS获益相关。基于此，美国FDA将pCR率作为替代终点指标；2013年10月2日，基于pCR率这一替代指标，FDA加速批准帕妥珠单抗用于高风险HER2+，肿瘤>2cm早期乳腺癌新辅助治疗的适应证。这一获批是基于NeoSphere研究，该研究评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（PHT）治疗的疗效，结果显示曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（PH）联合化疗较单靶向联合化疗或PH方案，显著提高pCR率并改善患者预后，且pCR患者预后更佳。TRYPHAENA研究也再次证实了PH联合化疗方案新辅助治疗可取得非常高的pCR率；进一步根据患者HR状态进行分析，结果显示相比于HR阳性患者，HR阴性患者接受PH联合化疗方案治疗的pCR率更高。

CTNeoBC研究不同亚组的pCR率

辅助治疗

APHINITY研究目的是探究在HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗中，在化疗联合曲妥珠单抗的基础上加入帕妥珠单抗是否可以带来进一步的获益。结果显示，在ITT人群中，双靶向+化疗组较单靶向+化疗组可改善3年无浸润疾病生存期（iDFS）：94.1% vs 93.2%（HR, 0.81; 95%CI, 0.66~1.00, P=0.045）。尤其是在淋巴结阳性亚组和激素受体阴性亚组中，患者获益更加明显。

APHINITY研究高危组IDFS分析

对于新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，一直是临床上未被满足的需求。目前，尚缺乏确定的生物标志物去筛选可能复发的HER2阳性患者。HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的疗效可预测患者的预后，对于新辅助治疗后效果不佳的患者，可能从非交叉耐药的抗HER2治疗中获益。临床前研究显示，T-DM1用于曲妥珠单抗/紫杉类耐药的患者，抗肿瘤疗效好。EMILIA研究在晚期乳腺癌患者中证实了T-DM1的疗效，对于既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，T-DM1对比卡培他滨联合拉帕替尼，可显著改善OS；因此，T-DM1被FDA批准用于治疗先前接受曲妥珠单抗和紫杉类化疗治疗后转移性HER2阳性乳腺癌的患者。在上述背景下，开展了KATHERINE研究。

KATHERINE研究设计

KATHERINE是一项开放性研究，对1,486例HER2阳性早期乳腺癌患者进行新辅助化疗加HER2靶向治疗，包括紫杉类和曲妥珠单抗，然后进行手术。所有患者在乳房或腋窝淋巴结中都有残留的侵袭性肿瘤。在手术后12周内，患者随机分配1:1至T-DM1（每3周3.6mg / kg静脉注射）或曲妥珠单抗（每3周6mg / kg静脉注射），共14个周期。研究的主要终点是IDFS。

KATHERINE研究IDFS结果

研究发现T-DM1降低乳腺癌复发风险或死亡风险达到50％,3年IDFS提高了11.3%（曲妥珠单抗77％对比T-DM1的88.3％）。OS结果仍需要进一步随访。安全性分析显示，KATHERINE研究中T-DM1的不良反应与既往T-DM1用于治疗转移性患者的研究相似。不良反应包括血小板计数下降，神经毒性和肝酶升高等，其中大部分不良反应为1级或2级，并在T-DM1剂量减少或停药后消退。Charles E. Geyer教授认为，KATHERINE研究结果会改变实践，结果应成为新辅助治疗后残留浸润性乳腺癌患者新的标准治疗。KATHERINE证明新辅助治疗可用于识别复发风险增加的患者，这些患者基于对标准新辅助治疗的反应低于最佳反应，这些治疗可通过改用T-DM1获益。

对于T1N0的患者，辅助治疗如何选择呢？APT研究对于淋巴结阳性，肿瘤直径小于3cm的低危患者做出了减法的尝试。结果表明，紫杉醇+曲妥珠单抗方案的7年DFS可达到93.3%。

小结

Charles E. Geyer教授对抗HER2辅助治疗做出如下小结：对于新辅助治疗取得pCR的患者，如果未出现不可耐受的毒性，应该完成1年的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗；而对于新辅助治疗Non-pCR患者应该接受辅助T-DM1治疗14个周期。对于小肿瘤患者，可接受APT研究方案作为辅助治疗。新辅助治疗后仍残存浸润性肿瘤的患者，可进一步作为未来新药研究的合适人群。

中西对话，观点交流——Charles E. Geyer教授Meet殷咏梅教授

殷咏梅教授

Charles E. Geyer教授

对于HER2阳性新辅助治疗的化疗方案，我们有较多方案可选，如AC-T，或TCb，您如何选择？

Charles E. Geyer教授：对于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗，PH双靶向治疗是关键，而对于化疗方案的选择并不是特别关注。从晚期患者的治疗来看，HER2阳性患者接受任何一种化疗方案，疗效都很好。对于高风险的HER2阳性患者，需要使用2种化疗药物。在我们的临床实践中，TCbH的方案较少使用，因为腹泻，中性粒细胞减少等发生率较高，尤其是老年患者不建议使用；相对而言，AC方案的毒副作用较好。当然，这些化疗方案的选择并不是基于临床试验证据，而是个人经验，在美国临床诊疗也会个体化治疗选择。总体而言，HER2阳性乳腺癌患者，最重要的是抗HER2治疗。

目前T-DM1在中国尚未上市，对于新辅助治疗后未达pCR的患者，辅助治疗如何选择？

Charles E. Geyer教授：对于新辅助治疗后未达pCR的患者，意味着患者的复发风险相对于pCR患者更高，但并不一定都会复发。可根据患者HR状态进行分类，对于HER2+/HR+的患者，辅助治疗应该同时联合内分泌治疗，再结合双靶方案；对于HER2+/HR-的患者，意味着高复发风险人群，如果有可能，尽量选用T-DM1辅助治疗。

在中国，帕妥珠单抗尚未进入医保，很多患者仍然无法负担双靶向药物，对于这类患者如何治疗？

Charles E. Geyer教授：对于HER2阳性早期乳腺癌，曲妥珠单抗辅助治疗1年是必须的，因此经济条件有限制的患者，也至少需要接受1年的曲妥珠单抗辅助治疗。对于新辅助治疗后未达pCR的患者，还是要考虑选择PH双靶向方案或T-DM1辅助治疗。