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【2019 ESMO】RESOLVE研究——局部晚期胃癌优化治疗模式的探寻

2019年10月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年9月27日—10月1日，2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。多位中国肿瘤学专家登上ESMO讲坛，展示中国的研究数据，发出“中国好声音”。当地时间9月28日，北京大学肿瘤医院的季加孚教授登台汇报了局部晚期胃癌围手术期治疗的RESOLVE Ⅲ期研究结果（LBA42），为该类患者围手术期治疗增添了新的循证医学证据。ESMO现场，【肿瘤资讯】特邀该研究的第一作者季加孚教授、第二作者北京大学肿瘤医院的沈琳教授讲述该研究背后的故事。

季加孚

主任医师教授博士生导师国务院特殊津贴专家

北京大学肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院院长

北京市肿瘤防治研究所所长

教育部恶性肿瘤发病机制及转化重点实验室主任

北京大学肿瘤研究中心主任

兼任国际胃癌学会（IGCA）主席

中国抗癌协会副理事长

中国抗癌协会医院管理分会主任委员

中国医疗保健国际交流促进会副会长

中华医学会常务理事

外科学分会常委兼秘书长

中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会主任委员

约翰•霍普金斯大学医学院兼职教授

美国外科学会会员（FACS）、英国皇家外科学院院士（FRCS）、

亚洲外科学会（ASA）常委

政协十三届全国委员会委员

民盟中央常委、民盟中央卫生与健康委员会主任

沈琳

教授、博导、主任医师

北京肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
消化肿瘤内科主任及I期临床病房主任
从事消化系统肿瘤精准治疗与疑难病例的多学科综合治疗，以及抗肿瘤新药的I-III期临床试验与临床前的转化研究

亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者、国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长

历任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长、中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员等多个职务

担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家，承担国家或省部级课题近10项，国际合作及横向课题30余项；主持或参与主持国际/国内多中心临床研究100余项；发表SCI论文120余篇；著作《消化道恶性肿瘤化学治疗》等10余部著作

获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、华夏医学科技奖一等奖等奖项，2016年被誉为全国优秀科技工作者

单纯手术治疗不足以使局部晚期胃癌（LAGC）获得满意的预后，围手术期治疗已被提出以提高生存率。然而最优围手术期治疗模式和方案尚无定论，这也是临床医生关注的重点。关于这一点，东西方对于LAGC围手术期处理的意见一直存在分歧，MAGIC研究^[1]显示与仅采用手术的患者相比，围手术期进行3周期ECF方案(表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶)治疗能够增加13%的总生存（OS），但ACTS-GC^[2]和CLASSIC^[3-4]等东方研究却显示仅在D2根治术后进行辅助化疗即可以达到相同的生存获益。

目前，术后辅助化疗是亚洲患者的标准治疗，那么对于Ⅲ期、预后差、复发风险高的人群，能否进一步提高生存率？针对这一的问题，北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授牵头，在我国27家大型中心开展了前瞻性研究——RESOLVE 研究（LBA42）。

RESOLVE研究是一项三臂、随机、多中心、开放性标签Ⅲ期试验，旨在比较 D2 根治术后使用 XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）（组A）或 SOX（奥沙利铂+TS-1）（组B）与围手术期使用SOX（C组）的效果和安全性。研究纳入了临床分期为cT4a/N+M0或cT4b/N×M0胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者均接受标准D2淋巴结切除术。入组患者1∶1∶1随机分配至A、B、C三组，分层变量为：肿瘤部位、LAUREN分型（弥漫型或肠型）。

A组和B组分别接受8个周期的XELOX辅助化疗（卡培他滨：1000mg/m²bid d1~14；奥沙利铂：130mg/m²，d1，q3W）或SOX辅助化疗（TS-1：40~60mg bid，d1~14；奥沙利铂：130mg/m² d1，q3W）。C组接受3个周期的SOX新辅助化疗和5个周期的SOX辅助化疗，随后接受3个周期的TS-1单药辅助化疗。主要终点是mITT人群3年无病生存率（3y DFS%），次要终点包括 5 年 OS和安全性（围手术期发病率、死亡率及其他不良事件，包括化疗相关事件）（如图1所示）。

研究共入组随机1094例患者，最终纳入分析mITT人群共1022例（A组345例，B组340例，C组337例）。截至2019年7月观察到共454例复发和死亡事件，组间基线数据如人口统计学、临床分期、Lauren分型等，显示均衡。

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图1 研究设计及随机入组结果

研究结果显示，在最终接受手术的人群中，围手术期组（C组）中手术R0切除率和D2淋巴清扫比例有提高趋势（图2）。围手术期组（C组）中，未观察到手术相关死亡（3组均为0.9%）和治疗相关不良反应的增加。

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图2 化疗完成度及手术

主要研究终点（3y DFS%）结果表明，较之A组（54.78%），C组（62.02%）的3y DFS%有显著提高（HR=0.79，95%CI 0.62~0.99；P=0.045；图3），A组（54.78%）与B组（60.29%）的3y DFS%相当（HR=0.85，95%CI 0.67~1.07；图4），这与2016年ASCO大会上研究者的预测结果一致。

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图3. 3y DFS% （A组 vs. C组）

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图4. 3y DFS% （A组 vs. B组）

综上所述，对于局部晚期胃癌患者，围手术期SOX化疗较之术后XELOX辅助可提高3年无病生存率；术后辅助化疗，SOX方案非劣于XELOX方案。

RESOLVE 研究历时十载，是迄今为止我国乃至世界上最大的针对局部进展期胃癌新辅助化疗的前瞻性随机对照临床研究。研究不仅为围手术期/新辅助治疗模式提供了亚洲人群证据，也推动并见证了中国研究者发起临床研究的发展与规范并登上世界舞台。研究结果的发布将为胃癌围手术期/新辅助治疗模式的临床实践带来重要指导意义，或将更改亚洲乃至国际治疗指南，为胃癌患者带来福音。

图5.png

多学科协作，促成RESOLVE研究今日之成功

季加孚教授：RESOLVE研究从开始筹备，距今已10年有余。10年前，中国的胃癌多学科治疗观念其实已有雏形，那时大家都已经意识到胃癌已不是单纯的外科、内科或放疗科医生单打独斗所能治好的肿瘤，其治疗应该是一个多学科协作的过程。而在中国，局部进展期胃癌患者是一个很大的人群，如何为这个人群提供合理的、合适的标准治疗方案，是当时我们中国抗癌协会胃癌专业委员会很多专家共同面临的问题。我们思考能否通过国内大规模的多中心临床研究获得中国自己的数据，因此那时我们就开始着手RESOLVE研究的设计和讨论，当时参与讨论的有肿瘤内科、胃肠外科、放疗科、病理科及其他科室的医生，也受到了很多医药企业界朋友的关注和支持，以及临床统计学家的帮助。今天我们在大会上报告了这个研究的结果， SOX围手术期化疗和SOX辅助化疗对比标准的XELOX术后辅助化疗，分别得出了优效性和非劣性的结果，这个结果一经大会报道，便引起了国际同道的关注，并给出了很高的评价。

十年磨一剑，RESOLVE研究将影响中国乃至亚洲的进展期胃癌治疗标准

沈琳教授：正如刚才季教授所言，一个临床研究的发起和实施，是有历史背景的。在这个历史背景当中，除了基于临床问题进行研究设计以外，临床研究之前的基础铺垫也是非常重要的。我们胃癌专业委员会在季加孚教授的带领下，在全国范围内，对无论是否参与这个临床研究的很多中心都进行了手术标准化的培训和推广，没有这样的基础这个临床试验是不可能进行的。与此同时，RESOLVE研究中的多学科协作也极具挑战，需要外科、内科、影像和病理等多科室配合协作以及制药企业和统计学专家的共同参与，才能保证研究的开展实施。该研究中的治疗涉及手术前、手术以及手术后，其中每一个过程的质量控制都体现出我们国家目前的临床研究水平和研究能力。在今天的这个报告专场，我们也看到了韩国的两个临床研究，与韩国研究比较，我们在设计的考量以及质量控制上都有一定的优势，研究的成功给了我们很多信心。目前，季教授领导下的RESOLVE 2研究已在进行当中，结果值得期待。RESOLVE研究将对我们国家乃至亚洲的局部进展期胃癌围手术期治疗的标准产生重大影响，甚至会成为全球的治疗标准。亚洲的胃癌患者占全球的75%，RESOLVE研究的重要性可见一斑。我认为RESOLVE研究是本届ESMO大会胃癌领域最大的进展之一。

季加孚教授：通过这个研究，我和沈琳教授有一个共同的感觉，就是我们不仅仅得到了一个很好的研究结果，更重要的是通过10年的研究，我们看到中国胃癌治疗团队一代一代的年轻的专家在成长，以及多学科合作文化的进步。今后在这种文化的带领下，我相信各瘤种的治疗都会再上一个新台阶。

参考文献

1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J]. N Engl J Med, 2006,355(1): 11-20.

2. Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with TS-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(33): 4387-4393.

3. Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC) ：a phase 3 open-label,randomised controlled trial［J］. Lancet, 2012, 379(9813): 315-321.

4. Noh SH, Park SR, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy（CLASSIC）：5-year follow-up of an open-label,randomised phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2014, 15(12): 1389-1396.

SACN.OXA.19.10.12915 有效期2021年4月

2020年05月05日

叶玲军

温岭市第一人民医院 | 肿瘤内科

非常受益

2019年12月14日

安琳

河北大学附属医院 | 肿瘤内科

学习了

2019年11月12日

安琳

河北大学附属医院 | 肿瘤内科

学习啦