当前第一、二、三代EGFR-TKI均已获批用于EGFR突变阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。FLAURA研究的总生存 （OS）结果公布以前，临床上对于EGFR-TKI序贯治疗模式的选择存在争议，部分人认为一线使用第一/二代EGFR-TKI，耐药后再序贯第三代EGFR-TKI奥希替尼能够使患者获得更好的生存获益。那到底在真实世界中，是否所有的患者在二线治疗时，都有机会序贯第三代EGFR-TKI奥希替尼呢？
2018年欧洲肺癌大会（ELCC）报道的来自日本的一项真实世界研究REMEDY研究数据显示：在二线治疗中有机会序贯第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗的患者不到1/4。2018年世界肺癌大会（WCLC）报道的来自美国的一项真实世界研究也有类似发现。可见真实世界中尚存更多复杂因素，并不是理论上第一/二代EGFR-TKI治疗耐药后就有60% T790M阳性的患者能用上第三代EGFR-TKI奥希替尼，实际上，在二线有机会接受奥希替尼治疗的患者比例还是非常低的。本届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布了多项EGFR-TKI应用的真实世界研究，为EGFR-TKI的序贯治疗模式再添新证，小编整理了其中3篇真实世界研究结果与各位分享。
1. 在真实世界中，EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者一线接受1/2代EGFR-TKI治疗后，二线治疗的治疗模式及预后
EGFR-TKI是转移性EGFR突变阳性NCSLC患者的一线标准治疗。然而，对于真实世界中的经第一/二代EGFR-TKI一线治疗的患者，其二线治疗的模式和生存获益情况并不甚明了。因此，该研究通过分析美国、英国、德国和法国的真实世界队列数据，旨在明确这些情况。该回顾性研究分析了2015年1月1日至2017年12月31日，一线接受第一/二代EGFR-TKI治疗的472例EGFR突变的晚期NSCLC患者，对其一线（1L）、二线（2L）治疗以及一线治疗后进展的数据进行分析。通过Kaplan–Meier方法，估算了一线 EGFR-TKI治疗的无进展生存（PFS）和OS。
1L治疗使用的EGFR-TKI包括：44%使用阿法替尼，36%使用厄洛替尼，21%使用吉非替尼。
从开始接受1L治疗起，中位随访时间为19.9个月。472例患者中，344例（73%）1L进展。128例（27%）未进展。在随访结束前，86例（18%）仍在进行1L治疗，42例（9%）终止1L治疗。患者1L治疗的中位PFS为14.5个月（95%CI 13.3，15.6），从1L治疗开始，中位OS为34.6个月（95%CI 29.5，45.5）。
在344例1L治疗进展的患者中，255例（74%）接受了T790M检测；129例（38%）为T790M阳性，其中97例接受了奥希替尼治疗。在126例T790M阴性的患者中，17例接受了奥希替尼治疗。344例1L治疗进展的患者中，258例（75%）接受了2L治疗，最常见的是含奥希替尼的治疗方案（n=109/258，42%）。在1L治疗进展后，未进行2L治疗的86例（25%）患者中，在随访结束时，73例死亡，13例存活。
图1：一线治疗进展的患者情况
结论：在1L EGFR TKI治疗后进展的患者中，有25%的患者未接受2L治疗（大部分患者是由于死亡的原因）。此外，有25%（32/129）的患者在接受1L治疗进展后T790M检测阳性，但未接受奥希替尼治疗。研究结果提示，在真实世界中，患者T790M耐药突变的检测率和第三代EGFR-TKI的应用情况，可能并不理想。
2. NOWEL network真实世界研究：Ⅳ期EGFRm+ NSCLC患者的治疗模式
1L使用第一代EGFR-TKI治疗的患者，仅有30%在2L能够使用第三代EGFR-TKI治疗。这一比例很低，并且是否能够代表真实世界的情况很值得怀疑。
因此，该研究分析了来自NOWEL network的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗模式，尤其是1L和2L治疗之间的患者流失情况。
该回顾性研究纳入2009年至2018年期间的1539例Ⅳ期非鳞NSCLC患者，965/1536例（63%）患者检测了EGFR突变情况，148/965例（15%）确诊为EGFR突变阳性【EGFR 19外显子缺失（n=81）或21外显子L858R突变(n=55)】。研究者使用Kaplan Meier方法计算PFS和OS，用log rank法检验P值。
148例患者中，144例患者接受1L EGFR-TKI治疗或1L化疗后的2L EGFR-TKI治疗，另外4例患者未接受治疗。随访结束时，144例患者中的14例仍在接受1L EGFR-TKI治疗，9例失访，3例接受1L EGFR-TKI治疗期间死亡。
进一步分析研究发现，有118/144例患者因1L EGFR-TKI治疗后进展而需进行2L治疗，然而只有70%（84/118）的患者最终接受了2L治疗，剩余的30%（36/118）患者，由于较差的PS评分（n=26）、患者拒绝（n=2）、快速进展（n=6）以及死亡（n=2）,而未接受2L治疗。在第三代EGFR-TKI可及之后，72例患者被评估有机会接受2L治疗，其中51例（51/72，71%）患者接受了2L治疗。在第三代EGFR-TKI可及之后，中位OS方面，接受2L治疗的患者可达35个月，没有接受2L治疗的患者仅为10个月（P<0.001）。
51例接受2L治疗的患者中，共计32例（63%）接受了T790M检测；20例（20/32，60%）检测为T790M阳性，其中16例患者接受了第三代EGFR-TKI作为2L治疗。31例接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中位OS可达51个月，而未接受第三代EGFR-TKI治疗的74例患者OS仅为25个月（P<0.002）。
图2：接受（n=31）和未接受（n=74）
第三代EGFR-TKI治疗的患者的OS曲线
结论：真实世界中，即使第三代EGFR-TKI已经广泛可及，仍有相当数量的患者在一线接受第一、二代EGFR-TKI治疗后，没有机会接受2L治疗。大部分患者不能接受2L治疗是由于体能状态恶化和死亡，也有一小部分患者未检测T790M。这些数据对于FLAURA研究的OS数据的解释非常重要，因为它们反映了德国肺癌中心真实世界的诊疗情况。
3. 真实世界研究中，EGFR-TKI治疗在EGFRm+ 晚期NSCLC患者中的序贯治疗现状（1G/2G+3G）
奥希替尼对于既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性NSCLC患者，是优选的治疗推荐，然而EGFR-TKI序贯治疗的实施，往往会面临很多困难。
该研究回顾了既往接受过第一、二代EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者情况，并在奥希替尼获批后对他们进行最后一次的随访（2016年2月）。
237例EGFR突变阳性NSCLC的患者既往在一线至四线治疗中接受了第一/二代EGFR-TKI治疗，其中36%接受厄洛替尼、15%接受吉非替尼、49%接受阿法替尼。从治疗开始，第一、二代TKI治疗失败的186例患者的中位OS为35个月（95%CI，26-44），其中180例患者出现疾病进展，153例（153/180，85%）接受了T790M检测，其中84例（84/153，55%）为T790M阳性，77例（77/84，92%）接受奥希替尼治疗。
图3：第一/二代TKI治疗失败的186例患者的T790M检测情况
总体186例患者中，77例接受奥希替尼治疗的患者，其中位OS显著优于选择其他治疗或不进行后续治疗的患者（52个月 vs 25个月，P＜0.001）。
图4：接受奥希替尼治疗和其他治疗/不进行后续治疗的患者OS曲线
完整随访过程中的97例死亡患者中，其中75例（75/97，77%）接受了额外的全身治疗（47%接受化疗，39%接受奥希替尼，7%接受其他的EGFR-TKI治疗，2%接受免疫治疗），22例（22/97，23%）在没有接受后线治疗的情况下死亡。
结论：第一、二代EGFR-TKI一线治疗耐药后序贯奥希替尼治疗可显著延长患者的OS，但在真实世界中，相当一部分患者无法从该序贯治疗模式中获益。该研究中，一部分患者由于缺乏EGFR T790M检测（占第一、二代TKI治疗失败后进展患者的15%），一部分患者由于T790M阴性（占接受T790M测试患者的45%）以及约三分之一的患者由于临床症状快速恶化，而没有机会接受后线治疗。
真实世界中，能够完整接受“1/2+3”治疗模式的患者比例非常有限，随着FLAURA研究OS阳性结果的公布，一线直接应用第三代EGFR-TKI奥希替尼似乎是更为合理的选择
临床上在选择治疗策略时，往往要考虑患者的全程管理。在制定一线治疗策略时，需要考虑后线的治疗选择，以实现患者生存获益的最大化。以上3项真实世界研究为EGFR-TKI的序贯治疗模式再添新证，研究结果均证实，能够接受“第一/二代EGFR-TKI耐药后序贯第三代EGFR-TKI”治疗模式的患者比例非常有限。由于患者体能状态恶化、疾病快速进展或死亡、缺乏T790M检测或T790M检测阴性等原因，导致只有很小比例的患者能够在2L接受奥希替尼治疗。因而，将奥希替尼定位在2L使用，并非合理选择。
FLAURA研究已经证实了奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性局部晚期/转移性NSCLC的有效性和安全性。在纳入症状稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者的情况下，相比第一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼在PFS方面获得8.7个月的显著延长（中位PFS：18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46，95% CI：0.37-0.57. P<0.001），降低54%的疾病进展或死亡风险；在总生存（OS）方面，奥希替尼更是首个一线治疗取得显著OS阳性结果的EGFR-TKI。因此，让更多EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的获益最大化的药物中，奥希替尼无疑是一线治疗的最佳选择，并且已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南等国内外众多指南一致推荐为一线的首选治疗。所以，从患者全程管理的角度出发，将奥希替尼用于一线治疗，可使更多的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者获得最大化的生存获益，从而避免如以上真实世界研究中出现的：在二线治疗，患者没有机会使用更好治疗药物的遗憾。
苏公网安备 32059002004080号
