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【2019iwCLL】李建勇教授点评：伊布替尼联合用药显著提高缓解深度，未来停药或治愈成为可能

2019年10月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

伊布替尼作为全球首创的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在内的多种B细胞淋巴瘤中疗效显著。2019年9月20日-23日，第十八届国际慢淋工作组（iwCLL）会议在英国爱丁堡隆重召开，会上，多项大型临床研究公布了伊布替尼治疗CLL/SLL的最新更新结果，其中ICLL-07 FILO试验、IMPROVE试验、CLARITY试验表明伊布替尼联合用药一线以及挽救治疗可以显著提高CLL缓解率及微小残留病灶（MRD）阴性缓解率，进一步巩固了伊布替尼在CLL/SLL一线治疗及挽救治疗中的地位。【肿瘤资讯】特邀李建勇教授对这些研究的最新结果进行了点评，详情如下。

伊布替尼联合obinutuzumab诱导治疗后序贯清除MRD治疗

ICLL-07 FILO试验探讨了新药时代伊布替尼与obinutuzumab靶向治疗及免疫化疗结合的治疗方案作为CLL的一线治疗，可进一步提高缓解率及缓解深度。该研究共入组了135例有治疗指征未接受治疗的、体能状态良好的、无17p-或TP53突变的、能耐受FC为基础方案治疗的CLL患者。方案设计包括两个阶段：第1阶段，所有患者在第1-第8个月均接受1000 mg/次，共8次obinutuzumab 输注及伊布替尼420 mg/d口服治疗。第2阶段，在第9个月时进行包括骨髓及外周血MRD在内的疗效评估，如达到完全缓解（CR）同时骨髓MRD阴性（＜10^-4），则进入单用伊布替尼420 mg/d口服，为期8个月的维持治疗组；如未获得CR或骨髓MRD阳性（＞0.01%），则进入FC联合obinutuzumab治疗组，在伊布替尼420 mg/d口服，为期8个月的基础上，接受每4周一次，共4次FC联合obinutuzumab治疗。主要研究终点为第16个月时的CR率及骨髓MRD阴性率，次要研究终点为无进展生存（PFS）、无事件生存（EFS）、至下次治疗时间（TTNT）、总生存（OS）、第9个月时（诱导治疗结束后）的CR率及骨髓MRD阴性率以及安全性等。入组患者中，免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）无突变状态占56%，11q-占26%，复杂染色体核型（5种及以上异常）占15%。92%（130例）的患者接受了第1阶段的诱导治疗。10例患者在诱导治疗结束后（第9个月时）达到骨髓MRD阴性的CR，进入伊布替尼维持治疗组，另外120例患者未获得CR或骨髓MRD未转阴，进入FC联合obinutuzumab治疗组，其中115例患者完成了该阶段治疗。主要的3-4级不良事件为血液学不良事件，3-4级非血液学不良事件发生率较低，主要为胃肠道反应、心脏事件及输注反应，少部分患者因不良事件进行了伊布替尼减量或间断停药。

结果显示，2个阶段治疗结束时（第16个月），135例入组患者的总反应率（ORR）为100%，CR率73%，骨髓MRD阴性率79%，MRD阴性CR率62%。2年PFS率97%，2年OS率97.5%。治疗结束6个月后，95%以上的FC联合obinutuzumab治疗组患者仍然处于MRD阴性水平，约75%的伊布替尼维持治疗组处于MRD阴性水平；治疗结束12个月后，85%以上的FC联合obinutuzumab治疗组患者仍然处于MRD阴性水平，约75%的伊布替尼维持治疗组处于MRD阴性水平，IGHV突变患者在治疗结束12个月后的MRD阴性率明显高于IGHV无突变患者（~95% vs ~75%）。

伊布替尼联合venetoclax显著提高复发/难治CLL患者缓解深度

既往研究显示，单药venetoclax治疗复发/难治CLL，用药12个月后ORR为92%，MRD阴性（＜10^-4）率为45%。IMPROVE试验为单中心、II期临床研究，探讨了伊布替尼联合venetoclax在复发/难治CLL患者中的疗效及安全性。该研究共入组38例复发/难治CLL患者，既往未暴露过BTK抑制剂或BCL2抑制剂，其中17p-占24%，11q-占29%，IGHV无突变占80%，TP53突变占33%。结果显示，第12个疗程的ORR为92%，其中CR率18%，PR率74%，8%的患者获得了MRD阴性的CR，50%的PR患者MRD阴性。第12个疗程时25%的MRD阳性患者在第16个疗程时MRD转阴。伊布替尼联合venetoclax安全性良好，3-4级不良事件发生率为31.6%，主要为血液学不良事件。

今年的iwCLL会议上，CLARITY研究也更新了临床数据。该研究的主要研究终点为复发/难治CLL中伊布替尼联合venetoclax治疗12个月后的骨髓MRD阴性（＜10^-4）率，次要研究终点为联合用药6个月、24个月后的MRD阴性率、ORR、PFS、OS和安全性。方案设计伊布替尼用量为420 mg/d，伊布替尼服药2个月后及试验第3个月时加用venetoclax，小剂量起始，逐步加至400 mg/d。联合用药第8个月、第14个月、第26个月时进行CT和骨髓评估。如在第8个月时MRD转阴，则继续两药联合治疗至第14个月时停药；如在第14个月时MRD转阴，则继续两药联合治疗至第26个月时停药；如在第26个月时MRD转阴，则立即停药；如在第26个月时仍然MRD阳性，则停用venetoclax、继续伊布替尼单药治疗。研究共入组了54例患者，其中IGHV无突变患者占74%，IGHV VH3-21占6%，17p-占20%，11q-占25%。82%的患者此前接受过FCR或BR方案治疗，其中50%治疗3年内复发；20%的患者此前接受过PI3Kδ抑制剂idelalisib治疗。4例患者在加用venetoclax治疗前由于毒副反应停用伊布替尼。结果显示，两药联合治疗12个月后的骨髓MRD阴性率为40%，外周血MRD阴性率为58%。其中，FCR或BR治疗3年内复发患者的骨髓MRD阴性率为45%，外周血MRD阴性率为70%；idelalisib治疗后复发患者的骨髓MRD阴性率为56%，外周血MRD阴性率为67%。两药联合治疗24个月时的骨髓和外周血MRD阴性率分别为50%和70%。两药联合治疗12个月后的ORR为96%，CR/CRi率为56%，其中FCR或BR治疗3年内复发患者的ORR为95%，CR/CRi率为50%；idelalisib治疗后复发患者的ORR为89%，CR/CRi率为44%。安全性方面，3-4级不良事件发生率较低，主要为血液学不良事件。

外周血MRD阴性可预测骨髓MRD阴性

CLARITY的延伸研究发现，骨髓MRD水平较外周血中位增高0.48个对数级，venetoclax用药6个月后，骨髓MRD＜0.01%时，73%的患者外周血MRD＜0.001%，44%的患者外周血MRD 0.001%-0.01%；venetoclax用药12个月后，骨髓MRD＜0.01%时，88%的患者外周血MRD＜0.001%，42%的患者外周血MRD 0.001%-0.01%。因此伊布替尼与venetoclax联合用药时，外周血MRD水平可以预测骨髓MRD水平，外周血的MRD检测深度需在0.001%。Bcl-2、Bax表达变化与联合用药12个月后MRD水平有关。MRD＜0.01%的患者中，使用venetoclax后Bcl-2、Bax表达量较基线增加，而MRD＞1%的患者，Bax基线表达量低，且用药后表达量与基线相比无明显变化，这与venetoclax可以完全抑制IgM/D刺激后的磷酸化Syk/Akt/Erk水平有关。

专家介绍：

李建勇

教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任
南京医科大学血液研究重点实验室主任
中国抗癌协会血液肿瘤分会名誉主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组副组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委

专家点评

近年来，CLL/SLL的新药层出不穷，改变了传统治疗策略，使CLL/SLL的治疗从免疫化疗时代进入无化疗时代，进一步改善了患者生存。伊布替尼作为全球首创的BTK抑制剂，单药以及联合用药在CLL/SLL中均显示出了良好的疗效，成为CLL/SLL一线治疗的首选。新药时代，我们致力于探索联合治疗方案，达到MRD阴性水平的缓解，迎来CLL/SLL的停药、甚至彻底治愈。ICLL-07 FILO研究被选为今年的"Best of iwCLL"，研究显示伊布替尼与二代CD20单抗联合用于CLL/SLL的一线治疗，PFS率较传统治疗明显获益，在体能状态良好的患者中将其与传统治疗结合能明显提高MRD阴性率，使患者获得深度缓解。在复发/难治CLL/SLL中，伊布替尼联合Bcl-2抑制剂venetoclax显示出了令人鼓舞的疗效，不论是ORR，还是CR、PFS、OS以及MRD水平，均获益明显，同时可以克服IGHV无突变、17p-、TP53突变等不良预后因素，改善复发/难治CLL/SLL患者的预后。目前，两药联合治疗在临床中应用较少，在真实世界中的疗效有待进一步检验。总之，以伊布替尼、venetoclax为基础的联合治疗，显著改善了CLL患者包括复发难治及高危患者的预后，缓解深度不断提高，使停药（固定时间的治疗，time-limited therapy）或治愈成为可能。MRD驱动的治疗策略可能改变CLL的治疗理念。

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