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【2019 CSCO】智肝慧胆——方维佳教授谈肝细胞肝癌全程管理

2019年09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

“智肝慧胆，胰路前行”是今年CSCO会议肝胆胰肿瘤继续教育专场的主题。分子靶向药物作为肝细胞肝癌目前最重要的治疗手段之一，在进行联合和序贯使用时有哪些需要注意的点？索拉非尼和瑞戈非尼的序贯治疗疗效如何？【肿瘤资讯】邀请到浙江大学医学院附属第一医院的方维佳教授来为我们进行解读。

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临床研究与实践：一、二线治疗索拉非尼序贯瑞戈非尼更有力

方维佳教授：2007年，索拉非尼获批肝癌一线治疗，在长达10年的时间中，其一直作为最佳选择方案为肝细胞肝癌患者提供治疗。2017年，瑞戈非尼的二线治疗适应证在我国获批，使得我国的肝癌患者有了新的选择。

索拉非尼和瑞戈非尼这两个产品的问世，使得我们在肝癌的一、二线治疗中无论联合还是序贯都出现了新的选择。就RESROCE研究而言，可以观察到瑞戈非尼在治疗上的巨大优势，诸多临床试验均报道，其与索拉非尼序贯使用，可以使患者获得2年以上的生存获益。尽管针对肝细胞肝癌患者，目前也有PD-1单抗和仑伐替尼新药问世，但关于索拉非尼和瑞戈非尼的强有力的研究结果使得该种序贯方案更容易被大家所接受。

全程管理：在病理生理的基础上制定适宜治疗方案

方维佳教授：肝细胞肝癌是需要多学科参与治疗的疾病。在进行全程管理时，需要注意两点：第一，抗肿瘤的同时，亦需保肝利胆抗病毒。在过去肝细胞肝癌的治疗由肝病科完成，其目的是保肝利胆抗病毒。不过现在有了明确的肝细胞肝癌治疗的方案和指南，使得大家把治疗重点向抗肿瘤进行了转换，但同时也一定不能忘记保肝利胆抗病毒。在CSCO肝胆胰青委会专场汇报中，就有教授提到，我国患者的肝癌绝大多数发生于HBV感染的肝硬化基础之上，在治疗时绝不要仅仅针对肿瘤细胞。第二，应注意术后治疗方案的选择，肝细胞肝癌患者并非仅仅手术就可以解决问题，还需要考虑术后的辅助治疗以及发生转移后的治疗选择。例如，在CSCO汇报中有教授提到两种患者，一种是出现疾病进展但是肿瘤负荷不大，另一种是治疗效果很好但是很快反弹，针对这两种患者并非需要非常着急地用上所有的治疗手段。因为患者所患肿瘤的生物学行为不同，需要根据其生物学行为制定合适的治疗方案。在昨天下午的访谈中，亦对该话题进行过讨论，内容是肝细胞肝癌患者经过单药PD-1单抗或者单药靶向治疗之后，病情得到缓解，但未达到完全缓解（CR），则应该使用介入、射频或者放疗的方式来治疗，因为此时患者的病灶已经缩小，完全可以使用局部治疗手段进行治疗。全程管理不应只停留在口头交流，临床医生应该阅读最新的文献，还应参与各种学术交流。

术前术后：辅助和新辅助治疗的探索

方维佳教授：这个话题分为新辅助治疗和辅助治疗两个方面进行阐述。在进行新辅助治疗之前，应明确应该选择哪些可手术的患者进行新辅助治疗。新辅助治疗的方案多种多样，例如，在今年的ASCO-GI上有一个惊人的研究，在该研究中研究者使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗进行新辅助治疗，在8例患者中，有3例获得了病理完全缓解（pCR），当然pCR并不代表完全治愈，不过再加上手术后，就具有非常大的意义。术前进行新辅助治疗最关键的点是观察肿瘤的生物学行为，在经典的索拉非尼、新涌现的瑞戈非尼以及其他抗血管药物和PD-1单抗等越来越多的药物选择中，基于好的生物标志物进行治疗方案的选择，才能获得满意的疗效，不要纯粹为了新辅助而进行治疗。

就术后辅助治疗而言，中西方差异甚大。在国外有多家公司开启了PD-1单抗在中国的术后辅助治疗临床试验，但有些临床研究不允许在高危患者中使用介入治疗手段，而我国肝细胞肝癌患者的术后辅助治疗大部分是进行介入治疗，如果按照西方的思维进行治疗，则在临床实践中难以接受，因此这个研究不仅开展困难，在中国人中也难以施行。当然，辅助治疗的挑战大于新辅助治疗，若能有效，则能较好地提高患者的总生存。换一个角度进行思考，若通过序贯或者联合的方式，将术后的治疗转移到术前，也许术后辅助治疗所遇到的问题将迎刃而解。不论术前抑或术后，一切为了治愈，因此不必过于拘泥一定将治疗安排在哪个阶段进行。

联合治疗：明确机制是前提

方维佳教授：由于免疫治疗在肝细胞肝癌治疗中的疗效尚不十分明确，因此在今年的CSCO上，其也是讨论最多的话题之一。不论专家还是患者眼中，对治疗都或多或少有喜新厌旧的感觉，PD-1/PD-L1单抗够新，因此讨论得如火如荼，然而，就目前药物临床试验发展的角度或数据成熟度而言，PD-1/PD-L1单抗不论单药抑或联合治疗都具备极大的不确定性。因此，国内专家亦在冷静思考，不再对每个患者均进行抗PD-1的治疗。在单药疗效尚不明确的情况下进行联合治疗不符合要求，而且联合治疗的前提是联合后疗效必须大于2，至少不能小于2，并且副作用不能叠加。然而，在目前的临床试验中，盲目进行联合的现象较为普遍。就抗血管药物和免疫治疗的成熟度而言，前者无疑更明确。尽管目前尚无非常明确的靶标，然而其包括改善微环境在内的作用机制涵盖整个抗肿瘤治疗。对于免疫治疗而言，抗血管生成药物是助手，能在改善微环境方面给予帮助。根据我们的研究发现，其改善微环境不仅停留在改善药物输送，亦有减少免疫抑制性细胞因子的产生及针对PD-1/PD-L1免疫检查点的作用，具体机制将在后续发表的文章中公布。

在进行药物联合时，抗血管生成的单抗和TKI都没有问题，不过使用单抗时剂量不宜过大。抗血管生成和免疫治疗联合时，前者只是起到改善微环境的作用，而非通过高剂量达到杀灭肿瘤的目的。就基础研究而言，真的需要了解抗血管生成治疗与PD-1/PD-L1单抗联合的情况下，前者改善微环境的具体机制是什么，在后续的研究中，如果能明确这种联合是否存在剂量依赖，则可以给该种联合方案提供更坚实的证据。

智肝慧胆：人工智能与医学融合潜力巨大

方维佳教授：随着近些年临床研究结果的发表，肝胆胰领域的研究话题日渐升温。今年的CSCO会议肝胆胰肿瘤继续教育专场的主题是“智肝慧胆，胰路前行”。智肝慧胆就是把人工智能的数据，经过筛选后融入研究当中。在专场汇报中，就有教授提到这种数据融入，在融入后其所提供的信息能超过过去普通的影像学。当然还有目前来讲发展最快的人工智能，我们应该思考其如何与医学形成关系，其与医学的融合将具备非常大的潜力。

除了新兴技术，还有治疗模式，诸如联合治疗、序贯治疗、术前的新辅助及术后辅助治疗等，大家都非常感兴趣。期待在下一次的聚会时能有更多的新进展与大家分享。

2019年10月13日

杨冬

沭阳县人民医院 | 放疗科

学习

2019年09月25日

魏奇

蚌埠医学院第一附属医院 | 肿瘤科

学习

2019年09月25日

汪惠斌

歙县人民医院 | 肿瘤内科

肝癌目前预后不佳，需要全程管理，规范治疗